Examkin

Question

Difficulty: Very hardFırsatçı Küf Mantarları: Aspergillus

Akut miyeloid lösemi nedeniyle kemoterapi alan ve 1616 gündür ağır nötropenisi (ANS<100/μLANS < 100/\mu L) devam eden bir hastada yüksek ateş, öksürük ve plöretik yan ağrısı gelişiyor. Toraks BT'de nodüler lezyonlar ve çevresinde 'halo belirtisi' izleniyor. Serum galaktomannan testi pozitif saptanan hastanın bronkoalveoler lavaj (BALBAL) örneğinde yapılan mikroskobik incelemede 45∘45^\circ açıyla dallanan, bölmeli hifler görülüyor. Hastaya başlanan vorikonazol tedavisine rağmen klinik ve radyolojik düzelme sağlanamıyor. Yapılan moleküler incelemelerde, hastanın daha önce hiç azol tedavisi almamış olmasına rağmen etkenin çevresel kaynaklı dirençli bir suş olduğu belirleniyor.

Bu hastada görülen antifungal direnç mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

  1. cyp51A geninin promotör bölgesinde tandem tekrar (TR34) ve kodon 98'de lösin-histidin değişimi (L98H)Answer
  2. B
    FKS1 geninde meydana gelen mutasyon sonucu 1,3-beta-D-glukan sentetaz enzim yapısının değişmesi
  3. C
    ERG11 geninin aşırı ifadesi (overexpression) sonucu hedef enzim miktarının artması
  4. D
    Hücre membranındaki ergosterolün yerine prekürsör olan fekosterolün geçmesi
  5. E
    Mantar hücresindeki mitokondriyal solunum zincirinde meydana gelen mutasyonlar

Answer

Aspergillus fumigatus'un çevresel kaynaklı azol direnci, cyp51A geninin promotör bölgesindeki tandem tekrarlar (TR34) ve protein yapısındaki spesifik mutasyonlar (L98H) ile karakterizedir.
İnvaziv aspergillozun standart tedavisinde vorikonazol ilk seçenektir. Ancak son yıllarda, tarım alanlarında kullanılan azol yapılı fungisitlere maruz kalan çevresel Aspergillus suşlarında direnç gelişmiştir. Bu suşlarda en sık görülen mekanizma, cyp51A geninin promotöründe 34-bp'lik bir dizinin iki kez tekrar etmesi (TR34) ve bununla birlikte 98. kodonda lösinin histidine dönüşmesidir (L98H). Bu mutasyon kombinasyonu, enzim miktarını artırırken ilaca olan afiniteyi azaltır.

Step-by-Step Solution

1
Klinik tabloyu değerlendir.
Nötropenik hasta, halo belirtisi, pozitif galaktomannan ve 45 derece dallanan bölmeli hifler; İnvaziv Pulmoner Aspergilloz (İPA) tanısını kesinleştirir.
Tanının doğru konulması, uygun patojenin belirlenmesi için gereklidir.
2
Tedavi yanıtını ve direnç profilini analiz et.
Hasta vorikonazol (bir azol) tedavisine yanıtsızdır ve direnç 'çevresel kaynaklı' (azol naif) olarak tanımlanmıştır.
Klinik direncin kaynağını (de novo vs. çevresel) belirlemek moleküler mekanizmayı tahmin etmeyi sağlar.
3
Moleküler direnç mekanizmasını belirle.
Aspergillus fumigatus'ta azollerin hedefi olan lanosterol 14-alfa-demetilaz enzimini kodlayan cyp51A genindeki TR34/L98H mutasyonu bu tabloya uyan mekanizmadır.
Çevresel fungisit kullanımı sonucu gelişen bu spesifik mutasyon kombinasyonu, azollerle hiç karşılaşmamış hastalarda bile dirençli enfeksiyona yol açar.

Key Concept

Aspergillus fumigatus Azol Direnç Mekanizmaları (TR34/L98H)

Practice More

Aspergillus terreus'un Amfoterisin B'ye olan doğal (intrinsik) direncini ve mikroskobik incelemede görülebilen aksesuar konidileri (aleurio-conidia) inceleyiniz.
Estimated Time:2m 0s
Rate this question

Topics

Fırsatçı Küf Mantarları: Aspergillus

More questions from this topic