Examkin

Question

Difficulty: Very hardT Hücre Gelişimi ve Aktivasyonu

Kanser immünoterapisinde ve kronik viral enfeksiyonların tedavisinde kritik bir hedef olan PD-1 (Programmed Cell Death-1) reseptörü, aktive T hücrelerinde 'tükenmişlik' (exhaustion) fenotipinin gelişiminde merkezi rol oynar. PD-1 reseptörünün, ligandları (PD-L1/L2) ile etkileşime girmesi sonucunda T hücresinde proksimal TCR sinyal iletimini ve CD28 kostimülasyonunu baskıladığı temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Sitoplazmik kuyruğundaki ITIM ve ITSM motifleri aracılığıyla SHP-2 fosfatazını uyararak sinyal moleküllerini deaktive etmesiAnswer
  2. B
    Antijen sunan hücre yüzeyindeki B7-1 ve B7-2 moleküllerini transendositoz yoluyla hücre yüzeyinden uzaklaştırması
  3. C
    CD28 ile yarışmalı olarak B7 ligandlarına çok daha yüksek bir afinite ile bağlanarak fiziksel engel oluşturması
  4. D
    Cbl-b gibi E3 ubikuitin ligazlarını aktive ederek TCR kompleksine bağlı ZAP-70 moleküllerini proteozomal yıkıma uğratması
  5. E
    Sitosolik kalsinörin enzimini doğrudan inhibe ederek NFAT transkripsiyon faktörünün nükleusa geçişini engellemesi

Answer

PD-1 reseptörü, sitoplazmik kuyruğundaki ITIM ve ITSM motifleri üzerinden SHP-2 fosfatazını aktive ederek proksimal sinyal moleküllerini deaktive eder.
PD-1 reseptörü, ligandı ile bağlandığında sitoplazmik kuyruğunda bulunan ITIM ve ITSM motiflerindeki tirozinlerin fosforillenmesi yoluyla SHP-2 fosfatazını aktive eder. Bu fosfataz, T hücre reseptörü (TCR) ve CD28'den gelen aktivasyon sinyallerini (ZAP-70 ve PI3K gibi ara basamakları defosforile ederek) baskılar, böylece hücrenin 'tükenmiş' (exhaustion) duruma geçmesine neden olur.

Step-by-Step Solution

1
PD-1 reseptör yapısının incelenmesi
PD-1'in sitoplazmik kuyruğunda ITIM (İmmünoreseptör Tirozin-tabanlı İnhibitör Motif) ve ITSM (İmmünoreseptör Tirozin-tabanlı Switch Motif) bulunduğu saptanır.
Bu motifler reseptörün ligand bağlandığında sinyal iletimini nasıl gerçekleştirdiğini belirler.
2
Ligand etkileşimi ve aktivasyon
PD-L1 veya PD-L2 bağlanmasıyla bu motiflerdeki tirozinler fosforillenir.
Fosforilasyon, efektör moleküllerin reseptöre tutunmasını sağlar.
3
Fosfataz katılımı
Fosforillenen motifler SHP-2 (Src homology region 2 domain-containing phosphatase-2) fosfatazını bölgeye çeker ve aktive eder.
İnhibitör reseptörler genellikle fosfatazlar aracılığıyla kinazların etkisini geri çevirir.
4
Sinyal baskılanması
SHP-2; ZAP-70, CD3-zeta ve CD28 sinyal yolundaki PI3K gibi molekülleri defosforile ederek T hücre aktivasyonunu durdurur.
Defosforilasyon, T hücresinin antijene yanıt verme kapasitesini (proliferasyon, sitokin üretimi) ortadan kaldırır.

Key Concept

PD-1 moleküler inhibisyon mekanizması (ITIM/ITSM ve SHP-2 yolu)
Rate this question

Topics

T Hücre Gelişimi ve Aktivasyonu

More questions from this topic