İnsülin sinyal iletimi, hedef hücrelerde glikojen sentezini artırmak amacıyla karmaşık bir… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

İnsülin sinyal iletimi, hedef hücrelerde glikojen sentezini artırmak amacıyla karmaşık bir kinaz kaskadını tetikler. Bu süreçte, glikojen sentazı fosforilleyerek inaktif formda tutan "Glikojen Sentaz Kinaz 3" ( $GSK3$ ) enziminin aktivitesinin baskılanması, glikojen sentezinin hızı için kritik bir kontrol noktasıdır.

Buna göre, insülin uyarısı sonrası $GSK3$ enziminin inhibisyon mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Protein Kinaz B ( $Akt$ ) tarafından spesifik bir serin kalıntısından fosforillenen $GSK3$ 'ün, kendi amino ucu ( $N-terminal$ ) aracılığıyla katalitik bölgesini "psödosubstrat" olarak maskelemesiCevap
B
$PIP_3$ ( $Fosfatidilinositol\ 3,4,5-trifosfat$ ) molekülünün $GSK3$ 'ün allosterik bölgesine doğrudan bağlanarak enzimi glikojen partikülünden sitozole uzaklaştırması
C
$cAMP$ bağımlı protein kinaz ( $PKA$ ) aracılığıyla $GSK3$ 'ün treonin kalıntılarından fosforillenmesi sonucu enzimin proteozomal yıkıma uğraması
D
Glukoz 6-fosfatın $GSK3$ 'e bağlanarak enzimin glikojen sentaz üzerindeki bağlanma afinitesini allosterik olarak azaltması
E
Protein Fosfataz 1'in ( $PP1$ ) $GSK3$ enzimini de-fosforile ederek onun glikojen sentaz üzerindeki kinaz aktivitesini sonlandırması

Cevap

İnsülin uyarısı sonrası Protein Kinaz B (Akt), GSK3 enzimini spesifik bir serin kalıntısından fosforilleyerek katalitik bölgesinin amino ucu tarafından psödosubstrat mekanizmasıyla maskelenmesini sağlar.

Doğru cevapta belirtilen mekanizma, insülinin glikojen sentazı dolaylı olarak aktive etme yoludur. İnsülin reseptörü üzerinden aktive olan

Akt

(

PKB

GSK3

'ü N-terminal serin kalıntısından fosforilleyerek bir "psödosubstrat" oluşturur. Bu yapı, enzimin aktif bölgesini bloke ederek

GSK3

'ün glikojen sentazı fosforillemesini (ve dolayısıyla inaktive etmesini) durdurur. Sonuçta glikojen sentaz de-fosforile kalarak aktif formda glikojen sentezini sürdürür.

Adım Adım Çözüm

İnsülin reseptör aktivasyonu ve kaskadın başlatılması

IRS-1

PI3K

PDK1

aktivasyonu sonucu Protein Kinaz B (

Akt

) aktifleşir.

Sinyal iletiminin GSK3'e ulaşması için Akt kinazının membran üzerinde aktive edilmesi gerekir.

GSK3

enziminin fosforillenmesi

Akt,

GSK3

'ün amino ucundaki (N-terminal) spesifik bir serin kalıntısını (

Ser9

veya

Ser21

) fosforiller.

Bu spesifik fosforilasyon, GSK3'ün yapısal bir değişikliğe uğraması için tetikleyici basamaktır.

Psödosubstrat inhibisyonunun gerçekleşmesi

Fosforillenen amino uç,

GSK3

'ün kendi katalitik bölgesindeki pozitif yüklü cebe bükülerek bağlanır.

Bu bağlanma, glikojen sentaz gibi gerçek substratların enzime erişimini fiziksel olarak engeller (Psödosubstrat inhibisyonu).

Anahtar Kavram

İnsülin yolağında GSK3'ün Akt (PKB) tarafından fosforillenerek psödosubstrat mekanizmasıyla inhibe edilmesi.

İpuçları

İnsülin, glikojen sentazın (GS) fosforillenmesini istemez. GSK3 ise GS'yi fosforilleyen bir kinazdır.

GSK3'ün inaktive edilmesi için Akt (PKB) tarafından fosforillenmesi gerekir. Bu, kinazların kinazı fosforillemesi prensibine bir örnektir.

İnhibisyonun yapısal nedeni, fosforillenen N-terminal ucun, enzimin kendi aktif bölgesini bir 'sahte substrat' gibi kapatmasıdır.

Daha Fazla Pratik

Glikojen sentazın allosterik aktivatörü olan Glukoz 6-fosfatın, enzimin de-fosforilasyon hızını nasıl etkilediğini gözden geçirebilirsiniz.

Tahmini Süre:1m 30s

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

İpuçları

Daha Fazla Pratik

Konular

Bu konudan daha fazla soru