Kalp nakli sonrası sirolimus (), mikofenolat mofetil ve prednizolon tedavisiyle stabil seyreden ve sirolimus kan düzeyi (hedef aralık) ölçülen bir hastada, gelişen invaziv aspergilloz nedeniyle tedaviye oral vorikonazol eklenmiştir. Bu eklemeden dört gün sonra yapılan kontrolde sirolimus kan düzeyinin 'ye yükseldiği ve hastada nefrotoksisite bulgularının başladığı saptanmıştır.
Bu klinik tabloda gözlenen ilaç etkileşiminin temel mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?
- Vorikonazolün sitokrom () enzimini inhibe ederek sirolimusun oksidatif (Faz I) metabolizmasını azaltmasıAnswer
- BSirolimusun vorikonazolün glukuronidasyon (Faz II) yolunu indükleyerek kendi eliminasyonunu yavaşlatması
- CVorikonazolün intestinal P-glikoprotein (P-gp) aktivitesini artırarak sirolimusun emilimini ve biyoyararlanımını düşürmesi
- DMikofenolat mofetilin vorikonazol ile yarışmalı olarak sirolimusun renal tübüler sekresyonunu engellemesi
- EVorikonazolün sirolimusu plazma albumininden uzaklaştırarak serbest ilaç fraksiyonunu ve metabolizmasını artırması
Answer
Vorikonazolün CYP3A4 enzimini inhibe etmesi sonucu sirolimusun oksidatif (Faz I) metabolizmasının azalması
Sirolimus, CYP3A4 enziminin hassas bir substratıdır. Vorikonazol gibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü tedaviye eklendiğinde, sirolimusun Faz I (oksidasyon) yoluyla gerçekleşen biyotransformasyonu baskılanır. Bu durum sirolimusun vücuttan temizlenmesini (klirensini) azaltarak kan düzeyinin hızla toksik aralığa yükselmesine ve nefrotoksisite gibi yan etkilerin görülmesine neden olur.
Step-by-Step Solution
Key Concept
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (vorikonazol gibi), dar terapötik aralıklı CYP3A4 substratlarının (sirolimus, takrolimus) metabolizmasını (Faz I) dramatik şekilde azaltarak toksisiteye yol açar.