Yeni bir ilaç adayının Faz 1 çalışmaları sırasında, ilacın eliminasyon yarı ömrünün denekler arasında bimodal bir dağılım gösterdiği ve sağlıklı gönüllülerin önemli bir kısmında ilacın vücuttan uzaklaştırılmasının beklenenden çok daha yavaş olduğu saptanmıştır. Yapılan ileri incelemelerde bu durumun genetik bir polimorfizmden kaynaklandığı ve ilacın temel olarak karaciğerde asetilasyon yoluyla metabolize edildiği belirlenmiştir. Bu ilaç adayı ve izlenen süreçle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?
- İlacın eliminasyonundaki bu bimodalite genellikle genindeki polimorfizmle ilişkilidir ve "yavaş asetilleyici" bireylerde ilaç birikimine bağlı toksisite riski artar.Answer
- BFaz 1 çalışmaları genellikle sınırlı sayıda () hastada ilacın terapotik etkinliğini ve optimal doz aralığını kanıtlamak amacıyla yürütülür.
- CBu tip bir bimodal dağılım, ilacın metabolizmasında görev alan enziminin indüksiyonuna bağlı olarak gelişen ve doz artırımıyla düzelen geçici bir durumdur.
- Dİlacın "Yetim İlaç" ( ) statüsü alabilmesi için Faz 3 çalışmalarının başarıyla tamamlanmış ve ilacın ruhsatlandırma sonrası gözetim evresine geçmiş olması gerekir.
- EAsetilasyon, mikrozomal enzimler tarafından gerçekleştirilen bir Faz 1 reaksiyonu olduğu için genetik varyasyonlardan etkilenme olasılığı Faz 2 reaksiyonlarına göre düşüktür.
Answer
İlacın eliminasyonundaki bimodalite NAT2 genindeki polimorfizmle ilişkilidir ve yavaş asetilleyicilerde toksisite riski artar.
İlaçların asetilasyonu, sitozolik bir enzim olan N-asetiltransferaz (özellikle ) tarafından gerçekleştirilen bir Faz 2 reaksiyonudur. Toplumda bu enzimin aktivitesi genetik polimorfizm nedeniyle bimodal (iki tepeli) bir dağılım gösterir; bu da hızlı ve yavaş asetilleyiciler olarak iki grubun oluşmasına neden olur. Yavaş asetilleyici fenotipine sahip bireylerde ilacın eliminasyonu yavaşlar, yarı ömrü uzar ve plazma konsantrasyonu yükselerek toksisite riski artar. Faz 1 çalışmaları bu tür farmakokinetik varyasyonların sağlıklı gönüllülerde ilk kez saptandığı evredir.
Step-by-Step Solution
Key Concept
NAT2 Polimorfizmi ve Faz 1 Çalışmaları