İnsülin, kan glukoz düzeyini düşürmek amacıyla karaciğerde hem mevcut enzim aktivitelerini… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

İnsülin, kan glukoz düzeyini düşürmek amacıyla karaciğerde hem mevcut enzim aktivitelerini post-translasyonel modifikasyonlarla düzenler hem de uzun vadede gen ekspresyon düzeyinde önemli değişiklikler yapar. Özellikle glukoneogenez hızının kontrolünde, bu yolun hız kısıtlayıcı enzimlerinin sentez miktarının baskılanması kritik bir rol oynar. Buna göre; sağlıklı bir bireyde tokluk durumunda insülinin, karaciğerde Fosfoenolpirüvat Karboksikinaz ( $PEPCK$ ) ve Glukoz 6-Fosfataz ( $G6Pase$ ) genlerinin transkripsiyonunu baskılamasında görev alan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Akt ( $Protein$ $Kinaz$ $B$ ) aracılığıyla $FOXO1$ transkripsiyon faktörünün fosforillenmesi ve çekirdekten sitoplazmaya ihraç edilmesiAnswer
B
$PKA$ aracılı $CREB$ fosforilasyonu neticesinde $CBP$ ( $CREB-binding$ $protein$ ) koaktivatörünün promoter bölgesinden ayrılması
C
Fruktoz 2,6-bifosfatın doğrudan $PEPCK$ geninin regülatör bölgesine bağlanarak transkripsiyonel represör olarak görev yapması
D
Asetil- $CoA$ miktarındaki azalmanın $PEPCK$ geni üzerindeki asetilasyon modifikasyonlarını değiştirerek transkripsiyonu durdurması
E
Glukokinaz düzenleyici proteinin ( $GKRP$ ) çekirdek içinde kalarak glukoneojenik genlerin promoter bölgelerini fiziksel olarak bloke etmesi

Answer

İnsülinin glukoneogenez genlerini baskılama mekanizması, Akt aracılı FOXO1 fosforilasyonu ve bu faktörün çekirdekten uzaklaştırılmasıdır.

İnsülin, karaciğerde glukoneogenezi baskılamak için Akt (Protein Kinaz B) yolağını kullanır. Akt, FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforilleyerek çekirdek dışına çıkmasına neden olur. FOXO1'in çekirdekten ayrılması, glukoneogenezin hız kısıtlayıcı basamaklarını katalizleyen PEPCK ve G6Pase enzimlerinin sentezlenmesini önleyerek kan glukozunun yükselmesini engeller.

Step-by-Step Solution

İnsülin reseptör sinyal yolağının başlatılması

IRS-1/2

aktivasyonu ve takibinde

PI3K

(Fosfatidilinositol 3-Kinaz) aktivasyonu gerçekleşir.

İnsülinin hücresel etkilerini gösterebilmesi için bu sinyal kaskadının tetiklenmesi gerekir.

Akt (Protein Kinaz B) enziminin aktivasyonu

PI3K

aktivasyonu sonucu oluşan

PIP_3

, Akt'yi plazma membranına çekerek aktive edilmesini sağlar.

Akt, insülinin metabolik regülasyondaki ana efektör kinazlarından biridir.

FOXO1 transkripsiyon faktörünün fosforillenmesi

Akt, çekirdek içindeki

FOXO1

proteinini spesifik serin/treonin kalıntılarından fosforiller.

FOXO1, normalde açlık durumunda glukoneojenik genlerin (PEPCK ve G6Pase) transkripsiyonunu artıran ana faktördür.

FOXO1'in nükleer eksportu

Fosforillenen

FOXO1

, 14-3-3 proteinlerine bağlanarak çekirdekten dışarı (sitoplazmaya) atılır.

Çekirdekten uzaklaştırılan FOXO1, DNA'daki promoter bölgelerine bağlanamaz, böylece PEPCK ve G6Pase sentezi durur.

Key Concept

İnsülin, FOXO1 transkripsiyon faktörünü Akt aracılı fosforilasyonla inaktive ederek glukoneogenez enzimlerinin (PEPCK, G6Pase) gen ekspresyonunu baskılar.

Practice More

İnsülinin glikojen sentezi üzerindeki etkisini (GSK-3 inhibisyonu) inceleyerek benzer Akt-bağımlı mekanizmalarla karşılaştırabilirsiniz.

Estimated Time:1m 30s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Topics

More questions from this topic