Yeni bir antitüberküloz ilaç adayının Faz II klinik çalışmaları sırasında, standart doz uy… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Yeni bir antitüberküloz ilaç adayının Faz II klinik çalışmaları sırasında, standart doz uygulanan katılımcıların yaklaşık $\%15$ 'inde plazma konsantrasyonlarının terapötik aralığın çok üzerine çıktığı; bu bireylerde ciddi hepatotoksisite ve periferik nöropati geliştiği saptanmıştır. Yapılan moleküler incelemelerde, bu katılımcıların ilacın ana eliminasyon yolu olan asetilasyondan sorumlu enzimi kodlayan gende fonksiyon kaybına yol açan polimorfizmler taşıdığı belirlenmiştir. Bu ilaç adayının geliştirme süreci ve saptanan farmakogenetik özellikler göz önüne alındığında, aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Bu bireyler $NAT2$ geni açısından 'yavaş asetilleyici' ( $slow$ $acetylator$ ) fenotipindedir ve bu bulgu Faz III çalışmalarında genotip-güdümlü doz ayarlaması yapılmasını gerektirir.Answer
B
Gözlenen toksisite tablosu bir enzim 'indüksiyonu' sonucudur; bu durum katılımcıların eş zamanlı olarak $CYP3A4$ indükleyici bir ajan kullandığını kanıtlar.
C
İlacın eliminasyon yarı ömrü ( $t_{1/2}$ ) bu bireylerde daha kısa olduğu için kararlı durum konsantrasyonuna ( $C_{ss}$ ) normalden daha hızlı ulaşılmıştır.
D
Bu tablo, ilacın Faz IV aşamasında (pazarlama sonrası) saptanması durumunda ilacın doğrudan "Yetim İlaç" ( $Orphan$ $Drug$ ) statüsüne alınmasını sağlar.
E
Söz konusu genetik varyasyon ilacın plazma proteinlerine bağlanma oranını değiştirmiştir ve bu durum $CYP2D6$ ultra-hızlı metabolizörlerde beklenen bir sonuçtur.

Answer

Söz konusu bireyler NAT2 yavaş asetilleyici fenotipindedir ve Faz III çalışmalarında genotip-güdümlü doz ayarlaması yapılmalıdır.

Doğru seçenek, ilacın asetilasyonla metabolize olduğu bilgisinden yola çıkarak, yüksek doz toksisitesinin

NAT2

genindeki 'yavaş asetilleyici' polimorfizminden kaynaklandığını saptar. Faz II aşamasında elde edilen bu verinin, ilacın daha geniş kitlelerde test edileceği Faz III aşamasında güvenliği sağlamak için genotip-güdümlü doz ayarlaması gerektirdiğini doğru bir şekilde ilişkilendirir.

Step-by-Step Solution

Klinik bulguları analiz et.

Yüksek plazma konsantrasyonu, dozla ilişkili periferik nöropati ve hepatotoksisite saptanmıştır.

Bu tablo, ilacın vücuttan uzaklaştırılamadığını ve biriktiğini gösterir.

Metabolizma yolunu belirle.

İlacın asetilasyon yoluyla (NAT2 enzimi) metabolize edildiği belirtilmiştir.

Tüberküloz ilaçları (İzoniazid gibi) tipik olarak bu yolu kullanır.

Genetik varyasyon ile klinik fazı ilişkilendirelim.

Asetilasyon yetersizliği 'yavaş asetilleyici' fenotipidir. Faz II'de saptanan bu güvenlik sinyali, geniş ölçekli Faz III çalışmalarında doz optimizasyonu için genetik tarama yapılmasını zorunlu kılar.

İlaç geliştirme süreçlerinde Faz II, doz ve güvenlik profili için kritik bir dönemeçtir.

Key Concept

İlaç geliştirme süreçlerinde Faz II bulgularının (NAT2 polimorfizmi gibi) Faz III tasarımı ve kişiselleştirilmiş tıp üzerindeki etkisi.

Practice More

İzoniazid metabolizması ve yavaş asetilleyicilerde görülen periferik nöropatinin önlenmesinde B6 vitamini takviyesinin önemini inceleyebilirsiniz.

Estimated Time:2m 0s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Topics

More questions from this topic