Kronik Myeloid Lösemi (KML) tanısı ile takip edilen ve birinci basamak tirozin kinaz inhibitörlerine direnç geliştiren bir hastanın mutasyon analizinde, BCR-ABL kinaz bölgesinde T315I (treonin-izolösin) 'kapı nöbetçisi' (gatekeeper) mutasyonu saptanmıştır. Bu mutasyon, klasik tirozin kinaz inhibitörlerinin ATP bağlama cebine yerleşmesini sterik olarak engellemektedir. Bu hastada, ATP bağlama bölgesiyle rekabete girmeksizin, BCR-ABL1 onkoproteininin miristoil cebine bağlanarak allosterik inhibisyon sağlayan ve T315I mutasyonuna karşı etkinliği kanıtlanmış antineoplastik ilaç aşağıdakilerden hangisidir?
- APonatinib
- BNilotinib
- AsciminibAnswer
- DBosutinib
- EOsimertinib
Answer
BCR-ABL1'in miristoil cebine bağlanarak allosterik etki gösteren ilaç Asciminib'dir.
Soru, KML tedavisinde T315I mutasyonu varlığında kullanılabilen, ancak mekanizması klasik ATP kompetitif inhibisyon olmayan spesifik bir ajanı sormaktadır. BCR-ABL proteini normalde otoinhibisyonu sağlamak için bir miristoil grubuna ihtiyaç duyar. Asciminib, bu miristoil cebine (allosterik bölge) bağlanarak proteini inaktif konformasyonda kilitler. Bu mekanizmaya STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) adı verilir. Bu bağlanma şekli, ATP bağlama bölgesindeki T315I mutasyonundan etkilenmez.
Step-by-Step Solution
Key Concept
T315I Direnci ve Allosterik İnhibisyon (STAMP)