Examkin

Question

Difficulty: Very hardİnhale ve Sistemik Kortikosteroidler

5555 yaşında, uzun süredir KOAH tanısıyla izlenen ve ağır nefes darlığı şikayeti olan bir hastada, inhale kortikosteroid tedavisine beklenen klinik yanıtın alınamadığı gözleniyor. Bu hastada görülen "kortikosteroid direncinin" moleküler mekanizması araştırıldığında; oksidatif stresin etkisiyle pro-inflamatuar genlerin trans-represyonunda (transkripsiyonel baskılanma) görev alan bir enzimin ekspresyonunun ve aktivitesinin azaldığı saptanıyor.

Bu hastada kortikosteroidlerin anti-inflamatuar etkinliğinin azalmasından sorumlu olan ve normalde glukokortikoid reseptör kompleksi tarafından gen promotör bölgesine çekilerek histon deasetilasyonuna aracılık eden temel enzim aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Histon deasetilaz 2 (HDAC2)Answer
  2. B
    Histon asetiltransferaz (HAT)
  3. C
    Fosfolipaz A2A_2
  4. D
    Fosfodiesteraz 4 (PDE4)
  5. E
    Janüs kinaz 1 (JAK1)

Answer

Histon deasetilaz 2 (HDAC2)
Kortikosteroidler, pro-inflamatuar genlerin (örneğin IL-8, TNF-α) transkripsiyonunu durdurmak için aktifleşmiş glukokortikoid reseptörü aracılığıyla bu genlerin promotör bölgelerine Histon deasetilaz 2 (HDAC2) enzimini çeker (recruit eder). HDAC2, histon kuyruklarındaki asetil gruplarını kopararak kromatini yoğun bir yapıya (heterokromatin) dönüştürür ve transkripsiyonu engeller. KOAH ve ağır astımda görülen steroid direncinin en önemli moleküler nedeni, oksidatif stresin bu HDAC2 enzimini inaktive etmesidir.

Step-by-Step Solution

1
Kortikosteroidlerin nükleer etki mekanizmasını analiz et.
Kortikosteroidler, sitoplazmik reseptörlerine bağlandıktan sonra nükleusa geçer ve pro-inflamatuar genlerin transkripsiyonunu baskılar (trans-represyon).
Anti-inflamatuar etkinin büyük bir kısmı NF-kB ve AP-1 gibi transkripsiyon faktörlerinin inhibisyonuna dayanır.
2
Kromatini yoğunlaştıran ve genleri kapatan enzimi belirle.
Histon deasetilaz 2 (HDAC2), asetillenmiş histonlardan asetil gruplarını uzaklaştırarak kromatin yapısını sıkılaştırır.
Sıkılaşmış kromatin yapısı RNA polimeraz II'nin bağlanmasını engelleyerek gen transkripsiyonunu durdurur.
3
KOAH ve sigara içenlerdeki direnç mekanizmasıyla ilişkilendir.
Oksidatif stres ve nitratif stres, akciğerlerde HDAC2 ekspresyonunu ve aktivitesini azaltır.
HDAC2 eksikliği, kortikosteroidlerin inflamatuar genleri kapatamamasına, dolayısıyla steroid direncine yol açar.

Key Concept

Kortikosteroidlerin anti-inflamatuar etkisinde trans-represyon ve HDAC2 aracılı histon deasetilasyonu.
Estimated Time:2m 0s
Rate this question

Topics

İnhale ve Sistemik Kortikosteroidler

More questions from this topic