İnhale ve Sistemik Kortikosteroidler

$42$ yaşında, $HIV$ pozitif olması nedeniyle ritonavir içeren bir antiretroviral tedavi rejimi uygulanan erkek hasta, son $1$ yıldır orta şiddetli persistan astım tanısıyla inhale flutikazon/salmeterol kombinasyonu kullanmaktadır. Hastada son aylarda gövdesel obezite, sırtta "bufalo hörgücü" ve aydede yüzü görünümü gibi iyatrojenik Cushing sendromu bulguları geliştiği gözlenmiştir.

Bu hastada klinik tablonun gelişiminden sorumlu olan temel farmakolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Astım tanısıyla takip edilen bir hastada, ataklar sırasında sık kısa etkili $\beta_2$-agonist kullanımına bağlı olarak zamanla bronkodilatör yanıtta azalma (taşifilaksi) gelişmiştir. Hastanın idame tedavisine düzenli inhale kortikosteroid eklenmesiyle birlikte, $\beta_2$-agoniste verilen klinik yanıtın tekrar düzeldiği ve bronkospazmın daha kolay kontrol altına alındığı gözlenmiştir.

Bu farmakolojik etkileşimde, kortikosteroidin $\beta_2$-agonist yanıtını yeniden sağlamasındaki temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Glukokortikoidler, hedef hücrelerde gen ekspresyonunu üç temel mekanizma ile modüle ederler: Pozitif glukokortikoid yanıt elemanlarına ($GRE$) doğrudan bağlanarak gen uyarımı (trans-aktivasyon), transkripsiyon faktörleri ile protein-protein etkileşimi kurarak gen baskılanması (trans-represyon/kenetlenme) ve negatif glukokortikoid yanıt elemanlarına ($nGRE$) doğrudan bağlanarak gen baskılanması (doğrudan negatif transkripsiyon).

Buna göre, aşağıdakilerden hangisi aktive olmuş glukokortikoid reseptör kompleksinin **$nGRE$** dizilerine doğrudan bağlanarak transkripsiyonu baskılaması sonucu gelişen bir etkidir?

32 yaşında erkek hasta, egzersizle tetiklenen nefes darlığı ve gece öksürükleri şikayetiyle başvuruyor. Yapılan değerlendirme sonucu orta şiddetli persistan astım tanısı konulan hastaya tedavi amacıyla inhale flutikazon başlanıyor. Bu ilacın hücre içinde glukokortikoid reseptörüne bağlandıktan sonra sentezini artırdığı ve fosfolipaz $A_2$ enzimini inhibe ederek antiinflamatuar etki gösterdiği bilinen protein aşağıdakilerden hangisidir?

$KOAH$ ve şiddetli astımı olan hastalarda, özellikle sigara dumanı ve oksidatif strese maruziyet sonucu gelişen kortikosteroid direncinin temel moleküler mekanizması; pro-inflamatuar genlerin transkripsiyonunun baskılanmasında (transrepresyon) kritik rol oynayan bir enzimin aktivitesindeki azalmadır. Kortikosteroidlerin anti-inflamatuar etkilerinden sorumlu olan ve aktive olmuş glukokortikoid reseptörü ($GR$) tarafından pro-inflamatuar gen promotörlerine çekilerek (rekrüite edilerek) histonlardaki asetil gruplarını uzaklaştıran ve kromatini yoğunlaştıran bu enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Astım ve $KOAH$ gibi kronik hava yolu hastalıklarının uzun dönemli kontrolünde (idame tedavisinde) en etkili anti-inflamatuar ajanlar olarak kabul edilen inhale kortikosteroidlerin temel etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Astım idame tedavisinde kullanılan modern inhale kortikosteroidler (örneğin flutikazon veya budesonid) ölçülü doz inhaler ile uygulandığında, cihazdan çıkan dozun yaklaşık $\%80-90$'lık büyük bir kısmı yutularak gastrointestinal sisteme geçer. Gastrointestinal kanaldan emilim gerçekleşmesine rağmen, bu hastalarda Cushing sendromu veya adrenal supresyon gibi sistemik yan etkilerin görülme riski oldukça düşüktür.

Yutulan bu ilaç fraksiyonunun sistemik toksisite yaratmamasının temel farmakokinetik nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Astım idame tedavisinde inhale kortikosteroid ($İKS$) kullanan bir hastada, ilacın orofaringeal bölgeye çökmesine bağlı olarak gelişebilen ses kısıklığı ($disfoni$) ve oral kandidiyazis (pamukçuk) gibi lokal yan etkileri önlemek için uygulanması gereken en uygun yaklaşım aşağıdakilerden hangisidir?

$30$ yaşında, hafif persistan (kalıcı) astım tanısı alan bir hastaya idame (kontrol edici) tedavi amacıyla düşük doz inhale kortikosteroid (İKS) başlanmıştır. Bu ilacın klinik kullanımı ve etkisi ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Glukokortikoidlerin havayolu inflamasyonunu baskılamadaki temel başarısı, gen ekspresyonunu modüle edebilmelerinden kaynaklanır. Bu ilaçlar, sitoplazmik reseptörlerine bağlandıktan sonra nükleusa geçerek 'glukokortikoid yanıt elemanları' ($GRE$) üzerinden belirli genlerin transkripsiyonunu artırırlar (transaktivasyon). Aşağıdakilerden hangisi, bu transaktivasyon süreci sonucunda sentezlenen ve hücre membranında araşidonik asit salınımından sorumlu olan fosfolipaz $A_2$ ($PLA_2$) enzimini doğrudan inhibe eden proteindir?

$32$ yaşında, çocukluk döneminden itibaren orta şiddetli persistan astım tanısıyla takip edilen ve düzenli inhale kortikosteroid ($IKS$) kullanan bir hastanın bronşiyal mukozasında hücresel sinyal iletim yolakları incelenmektedir. Glukokortikoidlerin, havayolu inflamasyonunda kritik öneme sahip olan $p38$ Mitojenle Aktive Olan Protein ($MAP$) kinaz aktivitesini baskılamak ve sitokin üretimini azaltmak amacıyla kullandığı temel "transaktivasyon" mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

$28$ yaşında kadın hasta, son birkaç aydır haftada üç günden fazla gündüz semptomları ve ayda dört kez gece uyanmasına neden olan öksürük şikayeti ile başvuruyor. Yapılan solunum fonksiyon testinde $FEV_1$ değeri beklenenin $\%75$'i olarak ölçülüyor. Orta şiddetli persistan astım tanısı alan hastaya düşük doz inhale flutikazon ve salmeterol kombinasyonu başlanıyor. Bu tedavide yer alan kortikosteroid bileşeninin (flutikazon) moleküler etki mekanizması ve hücresel etkileriyle ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

$62$ yaşında, kronik obstrüktif akciğer hastalığı ($KOAH$) tanısıyla takip edilen bir hastanın tedavi rejimine inhale kortikosteroid ($İKS$) eklenmesi planlanmaktadır. Hastanın geçmişte $İKS$ kullanımına bağlı gelişen orofaringeal kandidiyazis (pamukçuk) nedeniyle tedavi uyumunun düşük olduğu bilinmektedir. Bu hastada; ağız içi ve yutakta inaktif bir 'ön ilaç' formunda kalan, ancak alt solunum yollarına ulaştığında buradaki epitel hücrelerinde bulunan esteraz enzimleri tarafından aktif formuna dönüştürülen, aynı zamanda yüksek plazma protein bağlama oranı sayesinde sistemik dolaşımdaki serbest ilaç konsantrasyonu oldukça düşük seyreden bir ilaç tercih edilmek istenmektedir. Bu farmakolojik profile sahip olan ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

Astım ve $KOAH$ tedavisinde kullanılan inhale kortikosteroidlerin ($İKS$) orofaringeal kandidiyazis ve disfoni gibi lokal yan etkilerini azaltmak, aynı zamanda sistemik dolaşıma geçen ilacın yan etki potansiyelini minimalize etmek için çeşitli farmakokinetik özelliklerden yararlanılır. Bu amaçla geliştirilen, ağız ve boğazda inaktif bir "ön-ilaç" ($prodrug$) formunda bulunan ancak akciğer dokusundaki esterazlar tarafından aktif metabolitine (des-siklesonid) dönüştürülen ilaç stratejisiyle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

$24$ yaşında bir kadın hasta, haftada $3$ kez nefes darlığı ve ayda $4$ kez gece öksürüğü şikayetleriyle başvuruyor. Astım tanısı konulan hastaya kontrol edici tedavi amacıyla inhale budesonid başlanıyor. Bu ilacın hastadaki temel kullanım amacı aşağıdakilerden hangisidir?

$55$ yaşında, uzun süredir KOAH tanısıyla izlenen ve ağır nefes darlığı şikayeti olan bir hastada, inhale kortikosteroid tedavisine beklenen klinik yanıtın alınamadığı gözleniyor. Bu hastada görülen "kortikosteroid direncinin" moleküler mekanizması araştırıldığında; oksidatif stresin etkisiyle pro-inflamatuar genlerin trans-represyonunda (transkripsiyonel baskılanma) görev alan bir enzimin ekspresyonunun ve aktivitesinin azaldığı saptanıyor.

Bu hastada kortikosteroidlerin anti-inflamatuar etkinliğinin azalmasından sorumlu olan ve normalde glukokortikoid reseptör kompleksi tarafından gen promotör bölgesine çekilerek histon deasetilasyonuna aracılık eden temel enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Kronik astım tanısı ile kontrol edici tedavi olarak inhale flutikazon kullanmaya başlayan $25$ yaşındaki bir hastada, inhalasyon sonrası ağzın su ile çalkalanmaması durumunda gelişmesi beklenen en yaygın lokal yan etki aşağıdakilerden hangisidir?

42 yaşında erkek hasta, orta şiddetli persistan astım tanısı ile inhale flutikazon ve salmeterol kombinasyon tedavisine başlanıyor. Bu tedavide kullanılan kortikosteroidlerin, $\beta_2$ agonistlere karşı gelişebilecek toleransı (down-regülasyon) önleyerek tedavi başarısını artırdığı bilinmektedir.

Kortikosteroidlerin $\beta_2$ reseptör fonksiyonları üzerindeki bu olumlu etkisi hangi moleküler mekanizma ile gerçekleşir?

$35$ yaşında erkek hasta, şiddetli astım atağı nedeniyle acil serviste yüksek doz intravenöz metilprednizolon tedavisine alınmıştır. Tedaviden $6$ saat sonra yapılan tam kan sayımı sonuçlarında lökositlerin periferik kandaki dağılımında belirgin değişiklikler saptanmıştır.

Kortikosteroidlerin lökosit kinetiği üzerindeki etkileri dikkate alındığında, bu hastanın laboratuvar bulguları ve diğer solunum ilaçlarıyla ilişkisi hakkında aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Astım alevlenmesi (eksaservasyon) tedavisi amacıyla yüksek dozda sistemik kortikosteroid başlanan bir hastada, bu ilaçların mineralokortikoid ve metabolik etkileri sonucunda aşağıdaki yan etkilerden hangisinin gelişmesi beklenmez?