Examkin

Question

Difficulty: HardÖstrojenler, Progestinler ve Kontraseptifler

Postmenopozal osteoporoz tanısıyla selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olan raloksifen tedavisi başlanan 62 yaşındaki kadın hastada, eşlik eden bir enfeksiyon nedeniyle rifampin tedavisine geçilmiştir. Tedavinin ilerleyen dönemlerinde hastanın kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerlerinde beklenen iyileşmenin gerçekleşmediği ve ilacın terapötik etkinliğinin azaldığı saptanmıştır. Bu ilaç etkileşiminin altında yatan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. A
    Rifampinin intestinal P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcılarını inhibe ederek raloksifenin emilimini azaltması
  2. B
    Rifampinin hepatik CYP3A4 enzimlerini indükleyerek raloksifenin oksidatif metabolizmasını hızlandırması
  3. Rifampinin UGT (uridin difosfat glukuronoziltransferaz) enzimlerini indükleyerek raloksifenin glukuronidasyonunu artırmasıAnswer
  4. D
    Rifampinin plazma proteinlerinden raloksifeni ayırarak (yer değiştirme) renal klerensini artırması
  5. E
    Rifampinin osteoblastlar üzerindeki östrojen reseptörlerini (ER-beta) bloke ederek raloksifenin bağlanmasını engellemesi

Answer

Rifampinin UGT (uridin difosfat glukuronoziltransferaz) enzimlerini indükleyerek raloksifenin glukuronidasyonunu artırması
Raloksifen, diğer pek çok ilacın aksine Sitokrom P450 (CYP) sistemiyle oksidatif metabolizmaya uğramaz. Ana eliminasyon yolu hepatik glukuronidasyondur. Rifampin, CYP enzimlerinin yanı sıra UGT (uridin difosfat glukuronoziltransferaz) enzimlerini de güçlü şekilde indükleyen bir ajandır. Bu indüksiyon sonucu raloksifenin metabolizması hızlanır, yarı ömrü kısalır ve plazma konsantrasyonu azalarak terapötik başarısızlığa neden olur.

Step-by-Step Solution

1
Raloksifenin metabolizma yolunu hatırla
Raloksifen, sitokrom P450 (CYP) sistemiyle değil, büyük oranda karaciğerde glukuronidasyon (UGT enzimleri) yoluyla metabolize edilir.
SERM grubu ilaçların farmakokinetik özelliklerinin ayrımı sorunun temelidir.
2
Rifampinin enzimler üzerindeki etkisini analiz et
Rifampin, hem CYP izozimlerini (özellikle CYP3A4) hem de faz II reaksiyon enzimi olan UGT'yi güçlü şekilde indükler.
İndüksiyon profilinin tam olarak bilinmesi gerekir.
3
Etkileşimi sentezle
Rifampin UGT'yi indüklediği için raloksifenin yıkımı (glukuronidasyonu) hızlanır, plazma düzeyi düşer ve osteoporoz üzerindeki koruyucu etkinlik azalır.
Klinik başarısızlığın nedeni plazma konsantrasyonunun subterapötik düzeye inmesidir.

Key Concept

Raloksifen CYP sistemiyle değil, glukuronidasyonla metabolize olur; bu nedenle CYP indüksiyonu değil UGT indüksiyonu (Rifampin) ile etkileşime girer.

Hints

1
Rifampinin 'genel indükleyici' özelliğini ve raloksifenin metabolizma yolunun CYP dışı olduğunu düşünün.
2
Çoğu ilaç CYP enzimleri ile yıkılırken, raloksifen konjugasyon (Faz II) reaksiyonları ile elimine edilir.

Practice More

Tamoksifenin CYP2D6 polimorfizmi ile ilişkili aktivasyon mekanizmasını inceleyin.
Estimated Time:1m 30s
Rate this question

Topics

Östrojenler, Progestinler ve Kontraseptifler

More questions from this topic