24 yaşında bir kadın hasta, boy kısalığı, yuvarlak yüz yapısı ve el dördüncü metakarp kemi… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

24 yaşında bir kadın hasta, boy kısalığı, yuvarlak yüz yapısı ve el dördüncü metakarp kemiğinde kısalık (Albright’ın herediter osteodistrofisi fenotipi) saptanması üzerine endokrinoloji polikliniğine başvuruyor. Hastanın yapılan biyokimyasal analizlerinde şu sonuçlar elde ediliyor:

Parametre	Sonuç	Referans Aralık
Serum Kalsiyum ( $Ca^{2+}$ )	$7.2$ mg/dL	$8.5 - 10.5$
Serum Fosfat ( $P_i$ )	$5.8$ mg/dL	$2.5 - 4.5$
Serum PTH	$480$ pg/mL	$10 - 65$
Serum $1,25-(OH)_2D_3$	Düşük	$20 - 60$ pg/mL

Hastaya uygulanan eksojen PTH infüzyonu sonrası idrar cAMP ve fosfat düzeylerinde anlamlı bir artış saptanmıyor. Bu klinik ve laboratuvar bulguları ışığında, hastadaki moleküler defekt ve bunun böbrek proksimal tübül hücrelerindeki metabolik sonucu aşağıdakilerden hangisidir?

$G_s\alpha$ alt biriminde fonksiyon kaybı mutasyonu; $1$ -alfa-hidroksilaz enzim indüksiyonunda yetersizlikAnswer
B
$G_q$ protein yolağında yapısal aktivasyon; $24,25-(OH)_2D_3$ sentezinde anormal artış
C
GNAS geninde maternal imprinting bozukluğu; sadece böbrek tübüllerinde sınırlı izole PTH direnci
D
$VDR$ (Vitamin D Reseptörü) gen mutasyonu; $1$ -alfa-hidroksilaz aktivitesinde sekonder feedback artışı
E
Kalsiyum duyarlı reseptör (CaSR) 'loss-of-function' mutasyonu; PTH sekresyonunda baskılanma

Answer

G_s\alpha

alt biriminde fonksiyon kaybı mutasyonu ve buna bağlı olarak böbrekte

1

-alfa-hidroksilaz enzim indüksiyonunun gerçekleşememesi

Hastada görülen Albright Herediter Osteodistrofisi fenotipi ile birlikte hipokalsemi, hiperfosfatemi ve PTH yüksekliği Psödohipoparatiroidi Tip 1a'yı işaret eder. Bu hastalıkta GNAS geninde meydana gelen mutasyon sonucu

G_s\alpha

proteininin fonksiyonu bozulur. PTH reseptöre bağlansa dahi adenilat siklaz aktive edilemez ve hücre içi cAMP düzeyi artmaz. Böbrek proksimal tübülünde

1

-alfa-hidroksilaz enziminin indüksiyonu cAMP'ye bağımlı olduğu için, bu hastalarda aktif vitamin D sentezi yetersiz kalır ve laboratuvar sonuçlarına yansır.

Step-by-Step Solution

Klinik fenotip ve bazal laboratuvar verilerini değerlendir

Albright Herediter Osteodistrofisi (AHO) fenotipi + Hipokalsemi + Hiperfosfatemi + Yüksek PTH = Psödohipoparatiroidi (PTH direnci).

Vücudun PTH'a yanıt vermediği durumlarda hedef organlarda direnç oluşur ve PTH seviyeleri feedback olarak yükselir.

PTH infüzyon testini (Ellsworth-Howard testi) yorumla

İdrar cAMP ve fosfat yanıtının olmaması, defektin PTH reseptörü veya hemen sonrasındaki sinyal iletim basamağında olduğunu kanıtlar.

PTH, böbrekte PTHR1 reseptörü üzerinden Gs proteinini aktive ederek adenilat siklazı uyarır ve cAMP artışına neden olur.

Moleküler defekti ve spesifik tipi belirle

AHO fenotipi eşlik ettiği için defekt GNAS genindeki

G_s\alpha

ünitesindeki mutasyondur (PHP-1a).

Psödohipoparatiroidi Tip 1a'da Gs proteinindeki mutasyon nedeniyle PTH hedef hücrelerde ikincil haberci olan cAMP'yi üretemez.

Downstream metabolik sonucu tespit et

cAMP üretilemediği için böbrekteki

1

-alfa-hidroksilaz enzimi indüklenemez ve aktif Vitamin D (

1,25-(OH)_2D_3

) düzeyi düşük kalır.

PTH'ın böbrekteki en önemli etkilerinden biri cAMP/PKA yolağı üzerinden

1

-alfa-hidroksilaz enzimini aktive etmektir.

Key Concept

Psödohipoparatiroidi Tip 1a'da PTH direncinin temeli

G_s\alpha

proteinindeki fonksiyon kaybıdır ve bu durum cAMP aracılı tüm etkilerin (fosfatüri ve

1

-alfa-hidroksilaz aktivasyonu) bozulmasına yol açar.

Practice More

Psödohipoparatiroidi tiplerini (1a, 1b, 1c ve 2) idrar cAMP yanıtı ve fenotipik özellikler açısından karşılaştıran bir tabloyu inceleyiniz.

Estimated Time:2m 0s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Topics

More questions from this topic