55 yaşında kadın hasta, metastatik yüksek dereceli seröz over kanseri nedeniyle takip edil… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

$55$ yaşında kadın hasta, metastatik yüksek dereceli seröz over kanseri nedeniyle takip edilmektedir. Yapılan genetik analizlerde germ-hattı $BRCA1$ mutasyonu saptanmıştır. Bu hastada, DNA baz kesip onarım ( $BER$ ) yolağında görevli olan "poly (ADP-ribose) polymerase" ( $PARP$ ) enzimini inhibe ederek, homolog rekombinasyon eksikliği olan tümör hücrelerinde "sentetik letalite" (synthetic lethality) mekanizmasıyla apoptozu indükleyen ilaç aşağıdakilerden hangisidir?

A
Bevacizumab
B
Pembrolizumab
OlaparibAnswer
D
Lapatinib
E
Trametinib

Answer

Sentetik letalite mekanizmasıyla çalışan PARP inhibitörü Olaparib'dir.

Olaparib, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzimini inhibe eder. Normalde PARP, DNA tek zincir kırıklarını onarır. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu olan hücrelerde ise DNA çift zincir kırıklarını onaran 'homolog rekombinasyon' mekanizması bozuktur. PARP inhibitörü kullanıldığında onarılamayan tek zincir kırıkları çift zincir kırıklarına dönüşür; BRCA mutasyonlu hücre bu hasarı da onaramaz ve hücre ölümü (sentetik letalite) gerçekleşir.

Step-by-Step Solution

Tümör dokusundaki BRCA1 mutasyonunun önemini değerlendir.

BRCA mutasyonu, DNA çift zincir kırıklarının onarımında kritik olan 'homolog rekombinasyon' yolağının eksikliği anlamına gelir.

Sentetik letalite mekanizmasının anlaşılması için hücredeki mevcut onarım defektinin bilinmesi gerekir.

PARP enziminin normal fizyolojik rolünü analiz et.

PARP, DNA tek zincir kırıklarının baz kesip onarım (BER) yöntemiyle düzeltilmesinden sorumludur.

İlacın hedeflediği enzim ve engellediği onarım türü budur.

PARP inhibisyonunun BRCA mutasyonlu hücredeki sonucunu yorumla.

PARP inhibe edildiğinde tek zincir kırıkları onarılamaz ve replikasyon sırasında çift zincir kırıklarına dönüşür. BRCA eksikliği olan hücre bu kırıkları da onaramaz ve 'sentetik letalite' ile ölür.

İki farklı onarım yolağının aynı anda devre dışı kalmasının hücre ölümüne yol açması kavramı pekiştirilir.

Bu mekanizmaya uyan ilacı seçenekler arasından seç.

Olaparib, PARP inhibitörü sınıfının prototip ilacıdır.

Mekanizma ile ilaç ismi eşleştirilir.

Key Concept

Sentetik letalite, iki genetik değişikliğin (örneğin bir mutasyon ve bir farmakolojik inhibisyon) ayrı ayrı öldürücü olmadığı halde birlikte bulunduklarında hücre ölümüne yol açmasıdır.

Estimated Time:2m 0s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Topics

More questions from this topic