Kaba yüz görünümü, iskelet sistemine ait radyolojik anomali bulguları (dysostosis \ multip… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Kaba yüz görünümü, iskelet sistemine ait radyolojik anomali bulguları ( $dysostosis \ multiplex$ ) ve ağır psikomotor gerilik ile karakterize olan I-hücreli ( $I-cell$ ) hastalık tanılı bir hastanın fibroblast kültürleri incelenmiştir. Yapılan biyokimyasal analizlerde, çok sayıda lizozomal asit hidrolazın hücre içi konsantrasyonunun çok düşük olduğu, buna karşın hücre dışı sıvıda ve plazmada bu enzimlerin seviyelerinin normalin çok üzerinde olduğu saptanmıştır. Bu patolojik tabloya neden olan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Lizozomal enzimlerin Golgi aygıtında Mannoz-6-Fosfat ( $M6P$ ) etiketi alamaması sonucu lizozom yerine varsayılan yolak ( $default \ pathway$ ) ile hücre dışına salgılanmasıAnswer
B
Sinyal tanıma partikülü ( $SRP$ ) reseptöründeki mutasyon nedeniyle enzim öncüllerinin kaba endoplazmik retikulum ( $KER$ ) lümenine transloke edilememesi
C
$KDEL$ ( $Lys-Asp-Glu-Leu$ ) sinyalinin pre-Golgi bölmelerinde tanınamaması sonucu enzimlerin veziküller içinde endoplazmik retikulumda hapsolması
D
Lizozomal membranlardaki proton pompasının ( $V-tipi \ H^+-ATPase$ ) çalışmaması sonucu enzimlerin asidik olmayan ortamda denatüre olması
E
Golgi kompleksinden tomurcuklanan klatrin kaplı veziküllerin mikrotübül bağımlı taşınımında görevli olan dinein proteinlerinin fonksiyon kaybı

Answer

Temel mekanizma, lizozomal enzimlerin mannoz kalıntılarının fosforillenememesi (

M6P

eksikliği) ve buna bağlı olarak enzimlerin 'varsayılan yolak' (

default \ pathway

) aracılığıyla hücre dışına salgılanmasıdır.

I-hücreli (

I-cell

) hastalıkta lizozomal enzimlerin

M6P

ile işaretlenmesini sağlayan fosfotransferaz enzimi eksiktir. İşaretlenemeyen bu enzimler, trans-Golgi ağında (

TGN

) lizozomlara gidecek klatrin kaplı veziküllere alınamaz. Hücrenin 'varsayılan yolağı' (

default \ pathway

) uyarınca, Golgi'de özel bir adresi olmayan proteinler plazma membranına yönlendirilir ve ekzositozla hücre dışına atılır. Bu durum, plazmada yüksek enzim seviyelerine rağmen hücre içinde (lizozomlarda) enzim eksikliğine ve inklüzyon cisimciklerinin oluşumuna yol açar.

Step-by-Step Solution

Klinik verilerin ve laboratuvar bulgularının analizi.

Hücre içi lizozomal enzim eksikliği + hücre dışı artış.

Enzimlerin sentezinde sorun olmadığını ancak hedeflenmesinde (

sorting

) bir hata olduğunu gösterir.

Golgi'deki lizozomal enzim işaretleme sürecinin değerlendirilmesi.

Normalde lizozomal enzimler cis-Golgi'de

N

-asetilglukozaminil-1-fosfotransferaz tarafından işaretlenir.

Enzimlerin trans-Golgi'deki reseptörler (

M6P \ reseptörü

) tarafından tanınması için bu etiket zorunludur.

I-hücreli hastalığın biyokimyasal temelinin tespiti.

UDP-N-asetilglukozamin:lizozomal enzim N-asetilglukozaminil-1-fosfotransferaz eksikliği.

Bu enzim eksik olduğunda

M6P

etiketi oluşamaz.

Protein trafiğinin sonuçlarının belirlenmesi.

Etiketlenemeyen proteinler trans-Golgi'de reseptörlerine bağlanamaz ve varsayılan yolakla salgılanır.

Bir proteinin Golgi'de özel bir yönlendirme sinyali yoksa hücre dışına salgılanması hücre biyolojisinin genel kuralıdır.

Key Concept

Mannoz-6-Fosfat (

M6P

) hedefleme sistemi ve I-hücreli (

I-cell

) hastalık patofizyolojisi.

Estimated Time:3m 0s

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Topics

More questions from this topic