Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorKinolonlar ve Folat Antagonistleri

Toksoplazma ensefaliti tanısıyla sülfadiyazin ve pirimetamin kombinasyonu tedavisi başlanan 4242 yaşındaki HIV pozitif erkek hastada, tedavinin ikinci haftasında nötropeni ve makrositik anemi geliştiği saptanmıştır. Hastanın hematolojik tablosunu düzeltmek amacıyla tedavi protokolüne lökovorin (folinik asitfolinik \ asit) eklenmesi kararlaştırılmıştır. Bu klinik durumda lökovorin kullanımının folik asit uygulamasına göre terapötik üstünlük sağlamasının temel farmakolojik nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

  1. A
    Pirimetaminin intestinal folat taşıyıcılarını (PCFTPCFT) kompetitif olarak inhibe ederek folik asit emilimini engellemesi
  2. B
    Folik asitin bakteriyel ve protozoal hücreler tarafından selektif olarak tetrahidrofolata dönüştürülüp direnç gelişimine yol açması
  3. Pirimetaminin dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe etmesi nedeniyle folik asitin aktif tetrahidrofolat formuna indirgenememesiCevap
  4. D
    Sülfadiyazinin hücre içi folat bağlayıcı proteinleri geri dönüşümsüz olarak inaktive ederek folik asit depolanmasını durdurması
  5. E
    Eksojen folik asitin sülfadiyazin ile şelasyon yaparak ilacın renal tubüllerde kristalüri riskini belirgin şekilde artırması

Cevap

Pirimetaminin dihidrofolat redüktaz (DHFRDHFR) enzimini inhibe etmesi nedeniyle folik asit aktif formuna dönüşemez; lökovorin ise indirgenmiş yapısı sayesinde bu engeli aşar.
Pirimetamin ve trimetoprim gibi ilaçlar dihidrofolat redüktaz (DHFRDHFR) enzimini inhibe ederler. Folik asit, hücre içine girdikten sonra biyolojik olarak aktif olan tetrahidrofolat formuna dönüşebilmek için bu enzime ihtiyaç duyar. Pirimetamin kullanımı sırasında DHFRDHFR bloke edildiği için dışarıdan verilen folik asit aktifleşemez ve kemik iliği hücrelerini koruyamaz. Buna karşın lökovorin (5−formiltetrahidrofolat5-formiltetrahidrofolat), zaten indirgenmiş bir folat türevi olduğu için DHFRDHFR basamağına ihtiyaç duymadan doğrudan metabolizmaya katılır ve hematolojik toksisiteyi geri çevirir.

Adım Adım Çözüm

1
İlaçların etki mekanizmalarını analiz et.
Sülfadiyazin dihidropteroat sentazı, pirimetamin ise dihidrofolat redüktazı (DHFRDHFR) inhibe eder.
Bu kombinasyon folat sentez yolağını iki farklı basamakta bloke ederek sinerjik etki sağlar.
2
Hematolojik yan etkinin kökenini belirle.
Pirimetamin yüksek dozlarda insan DHFRDHFR enzimini de etkileyerek konak hücrelerinde tetrahidrofolat (THFTHF) eksikliğine yol açar.
Tetrahidrofolat, pürin ve pirimidin sentezi için zorunlu bir kofaktördür; eksikliği kemik iliği süpresyonuna neden olur.
3
Folik asit ve lökovorin arasındaki biyokimyasal farkı değerlendir.
Folik asit (vitamin B9) okside formdadır ve aktifleşmek için DHFRDHFR aracılığıyla tetrahidrofolata indirgenmelidir. Lökovorin ise zaten indirgenmiş bir THFTHF türevidir.
İlaç tarafından bloke edilmiş bir enzim (DHFRDHFR), o enzimin ürününe ihtiyaç duyan bir reaksiyonu katalizleyemez.
4
Klinik üstünlüğün nedenini saptan.
Lökovorin, pirimetamin tarafından bloke edilen DHFRDHFR basamağını baypas ederek doğrudan aktif folat havuzuna katılır.
Bu 'lökovorin kurtarma' (leucovorin rescueleucovorin \ rescue) stratejisi, konak hücrelerini korurken folatını kendisi sentezlemek zorunda olan protozoonun ölümünü engellemez (protozoonlar dışarıdan lökovorin alamaz).

Anahtar Kavram

Dihidrofolat redüktaz (DHFR) inhibisyonu varlığında, oksidize folatların (folik asit) aktif forma (tetrahidrofolat) dönüşememesi ve lökovorinin bu blokajı baypas etme yeteneği.
Bu soruyu puanla

Konular

Kinolonlar ve Folat Antagonistleri

Bu konudan daha fazla soru