Examkin

Soru

Zorluk: OrtaKinolonlar ve Folat Antagonistleri

Komplike olmayan üriner sistem enfeksiyonu tanısı alan 28 yaşındaki bir kadın hastaya, ardışık enzimatik blokaj yaparak bakterisidal etki gösteren sülfametoksazol ve trimetoprim kombinasyonu reçete edilmiştir.

Bu kombinasyondaki ilaçlardan biri, memeli hücrelerinde ilgili sentez yolağı bulunmadığı için insan hücre metabolizmasını doğrudan etkilemez. Diğer ilaç ise, hem insan hem de bakteri hücrelerinde bulunan bir enzimin bakteriyel formunu yaklaşık 50.000 kat daha yüksek bir afiniteyle inhibe eder. Ancak yüksek dozlarda kullanıldığında insanlardaki enzimi de kısmen baskılayarak folat eksikliğine (megaloblastik anemi, lökopeni) yol açabilmektedir.

Buna göre, yüksek dozlarda insan hücrelerindeki folat metabolizmasını da etkileme potansiyeli olan bu bileşenin bakterilerdeki asıl etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Bakteriyel dihidrofolat redüktaz enziminin seçici olarak inhibe edilmesiCevap
  2. B
    PABA'nın dihidropteroat sentaz enzimine bağlanmasının kompetitif olarak engellenmesi
  3. C
    DNA giraz (topoizomeraz II) ve topoizomeraz IV enzimlerinin bloke edilmesi
  4. D
    Hücre duvarı sentezindeki transpeptidaz enzimlerinin inaktive edilmesi
  5. E
    Bakteriyel ribozomların 30S alt birimine bağlanarak protein sentezinin durdurulması

Cevap

Bakteriyel dihidrofolat redüktaz enziminin seçici olarak inhibe edilmesi
Sülfametoksazol-trimetoprim (ko-trimoksazol) kombinasyonunda, sülfametoksazol PABA analoğu olup dihidropteroat sentaz enzimini inhibe eder. İnsanlar folik asidi dışarıdan aldıkları için bu enzime sahip değildir; dolayısıyla sülfonamidler insan hücrelerini doğrudan etkilemez. Trimetoprim ise dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe eder. Bu enzim hem bakterilerde hem de insanlarda bulunur (diyetle alınan folatın aktif tetrahidrofolata dönüşümü için gereklidir). Trimetoprim, bakteriyel dihidrofolat redüktaza insan enzimine kıyasla yaklaşık 50.000 kat daha yüksek afinite duyar, ancak yüksek dozlarda veya uzun süreli kullanımda insan enzimini de inhibe ederek megaloblastik anemi gibi folat eksikliği bulgularına neden olabilir. Bu nedenle soruda bahsedilen ilaç trimetoprimdir ve doğru mekanizma dihidrofolat redüktaz inhibisyonudur.

Adım Adım Çözüm

1
Ko-trimoksazol kombinasyonunu oluşturan iki ilacın etki mekanizmalarını hatırla.
Sülfametoksazol: Dihidropteroat sentaz inhibitörü. Trimetoprim: Dihidrofolat redüktaz inhibitörü.
Her iki ilaç folat yolağında farklı basamakları inhibe ederek sinerjistik etki gösterir.
2
İnsan hücreleri ile bakteri hücreleri arasındaki folat metabolizması farkını değerlendir.
Bakteriler folik asidi sıfırdan sentezlemek zorundadır (PABA + Pteridin -> Dihidrofolik Asit). İnsanlar ise folik asidi diyetle hazır alır, bu nedenle insanlarda yolağın ilk enzimi olan dihidropteroat sentaz bulunmaz.
Sülfonamidlerin insanlarda folat eksikliği yapmamasının temel nedeni budur.
3
İnsanlarda da bulunan enzimi tespit ederek ilgili ilacı seç.
Diyetle alınan folik asidin aktif tetrahidrofolata dönüşmesi için gereken 'dihidrofolat redüktaz' enzimi hem insanlarda hem bakterilerde ortaktır. Trimetoprim bakteriyel formuna çok daha seçicidir ancak yüksek dozda insan enzimini de etkiler.
Soruda aranan ilaç trimetoprimdir ve mekanizması dihidrofolat redüktaz inhibisyonudur.

Anahtar Kavram

Sülfonamid ve trimetoprim kombinasyonunun etki mekanizması ve insan/bakteri enzim seçiciliği

İpuçları

1
Sülfonamidler ve trimetoprim, folik asit sentez yolağında farklı enzimleri ardışık olarak inhibe eder.
2
İnsanlar folik asidi sentezleyemez, diyetle alırlar; bu nedenle yolağın ilk basamağındaki enzime (dihidropteroat sentaz) sahip değillerdir.
3
İnsanlarda ve bakterilerde ortak olarak bulunan ancak trimetoprimin bakteriyel formuna çok daha yüksek afinite gösterdiği hedef, dihidrofolat redüktaz enzimidir.

Daha Fazla Pratik

Sülfonamidlerin kernikterus ve Stevens-Johnson sendromu gibi diğer spesifik yan etkilerini de gözden geçirin.

Alternatif Yöntem

Trimetoprimin yan etkisi olan kemik iliği süpresyonunu önlemek için lökovorin (folinik asit) kurtarma tedavisi verildiği bilgisinden yola çıkarak ilacın bir folat redüktaz inhibitörü olduğu sonucuna ulaşılabilir.
Tahmini Süre:1m 0s
Bu soruyu puanla

Konular

Kinolonlar ve Folat Antagonistleri

Bu konudan daha fazla soru