yaşında erkek hasta, kronik stabil anjina pektoris tedavisi için günde kez dozunda isosorbid dinitrat kullanmaktadır. Özgeçmişinde erektil disfonksiyon nedeniyle sildenafil kullanımı da olan hasta; nitrat tedavisinin ilk haftasında efor kapasitesinin belirgin arttığını, ancak ikinci haftadan itibaren göğüs ağrılarının tekrar eski sıklığına döndüğünü ifade etmektedir. Bu hastada gelişen tolerans (taşifilaksi) fenomeninin hücresel mekanizmasıyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?
- AKaraciğerde mikrozomal enzim indüksiyonu sonucu ilacın yarı ömrünün kısalması.
- BSürekli kullanım sonucu vasküler düz kaslardaki beta-2 adrenerjik reseptörlerin aşağı regülasyonu (down-regulation).
- Nitratların aktifleşmesi için gereken mitokondriyal aldehit dehidrogenaz () enziminin oksidatif stresle inhibe olması.Answer
- Dİlacın oral yolla kullanımına bağlı olarak karaciğerdeki ilk geçiş etkisinin zamanla artarak biyoyararlanımı düşürmesi.
- ETolerans gelişen bu hastada, cGMP düzeylerini artırmak amacıyla tedaviye sildenafil eklenmesi en uygun yaklaşımdır.
Answer
Nitrat toleransının temel nedeni, ilacın biyoaktivasyonu için gereken mitokondriyal aldehit dehidrogenaz () enziminin oksidatif stres (serbest radikaller) nedeniyle inaktive olmasıdır.
Nitratlar, vasküler düz kaslarda gevşeme yapabilmek için önce nitrik oksite () dönüşmelidir. Nitrogliserin ve isosorbid dinitrat gibi organik nitratların bu aktivasyon süreci mitokondriyal aldehit dehidrogenaz () enzimi aracılığıyla gerçekleşir. Kronik ve kesintisiz nitrat kullanımı, hücre içinde reaktif oksijen türlerinin () artmasına neden olur. Bu oksidatif stres, enzimini sülfhidril grupları üzerinden inhibe ederek ilacın etkisini ortadan kaldırır. Bu durum, nitratların klinik etkinliğinin kaybolmasına (tolerans) yol açar.
Step-by-Step Solution
Key Concept
Nitrat toleransı (tachyphylaxis) ve ALDH-2 inaktivasyonu
Estimated Time:1m 30s