yaşında kadın hasta, sistemik lupus eritematozus (SLE) tanısıyla yıldır azatioprin ( mg/gün) kullanmaktadır. Hastada son bir ayda gelişen podagra atakları nedeniyle ürik asit düzeyini düşürmek amacıyla tedaviye allopürinol ( mg/gün) eklenmiştir. Tedavinin . gününde hastada yaygın mukozal kanamalar, halsizlik ve ateş gelişmiş; laboratuvar incelemesinde derin nötropeni ve trombositopeni (pansitopeni) saptanmıştır. Bu hastadaki klinik tablodan sorumlu olan temel farmakolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?
- AAllopürinolün tiyopürin metiltransferaz (TPMT) enzimini inhibe ederek 6-metilmerkaptopürin düzeyini artırması
- BAzatioprin ve allopürinol arasında renal tübüler sekresyon düzeyinde yarışmalı antagonizma gelişmesi
- 6-merkaptopürinin inaktif bir metabolit olan 6-tiyoürik asite dönüşümünün engellenerek toksik 6-tiyoguanin nükleotidlerine (6-TGN) yönelimin artmasıAnswer
- DAllopürinolün hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRT) enzimini indükleyerek kemik iliği hücrelerini duyarlılaştırması
- EKsantin oksidaz enziminin 6-merkaptopürini kemik iliği için koruyucu olan metabolitlere dönüştürme hızının artması
Answer
Azatioprin metaboliti olan 6-merkaptopürinin, ksantin oksidaz inhibisyonu nedeniyle inaktif 6-tiyoürik asit yerine toksik 6-tiyoguanin nükleotidlerine (6-TGN) dönüşmesinin artmasıdır.
Doğru yanıt olan seçenek, pansitopeninin temelindeki biyokimyasal mekanizmayı tam olarak açıklar. Azatioprin bir ön ilaçtır ve 6-merkaptopürine (6-MP) dönüşür. 6-MP, ksantin oksidaz (XO) enzimi aracılığıyla inaktif bir son ürün olan 6-tiyoürik asite metabolize edilerek vücuttan uzaklaştırılır. Allopürinol kullanımı XO enzimini bloke ettiğinde, 6-MP'nin bu güvenli yıkım yolu kapanır ve metabolizma, kemik iliği için oldukça toksik olan 6-tiyoguanin nükleotidlerinin (6-TGN) sentezlendiği HGPRT yoluna kayar. Bu 'metabolik kayma' sonucu 6-TGN düzeyleri hızla yükselerek derin pansitopeniye yol açar.
Step-by-Step Solution
Key Concept
Ksantin oksidaz inhibitörleri (allopürinol, febuksostat), azatioprin veya 6-merkaptopürin ile birlikte kullanıldığında ciddi kemik iliği toksisitesine neden olur ve dozun oranında azaltılması gerekir.