Examkin

Question

Difficulty: Very hardKanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Karsinogenez sürecinde hücrelerin metabolik olarak yeniden programlanması (Warburg etkisi), malign hücrelerin zorlu mikroçevre koşullarında hayatta kalmasını ve hızlı proliferasyonunu sağlar. Bazı kalıtsal kanser sendromlarında, trikarboksilik asit (TCA) döngüsü enzimlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu biriken 'onkometabolitler', epigenetik modifikasyonlara ve psödohipoksi yanıtına yol açar. Süksinat dehidrogenaz (SDHSDH) veya fumarat hidrataz (FHFH) mutasyonu sonucu hücre içerisinde biriken süksinat veya fumaratın, yapısal benzerlik nedeniyle aşağıdaki enzim gruplarından hangisini kompetitif olarak inhibe etmesi; genomik hipermetilasyon ve HIF−1αHIF-1\alpha stabilizasyonuna neden olan temel moleküler mekanizmadır?

  1. α\alpha-ketoglutarat bağımlı dioksijenazlarAnswer
  2. B
    Protein kinaz B (Akt/mTOR) sinyal yolağı proteinleri
  3. C
    Laktat dehidrogenaz-A (LDH-A) izoformları
  4. D
    Pirüvat kinaz M2 (PKM2) alosterik düzenleyicileri
  5. E
    Fosfofruktokinaz-1 (PFK-1) enzim kompleksi

Answer

α\alpha-ketoglutarat bağımlı dioksijenazlar
Doğru yanıt olan enzim grubu, karsinogenezde 'onkometabolit' olarak adlandırılan süksinat ve fumaratın temel hedefidir. Süksinat ve fumarat, yapısal olarak α\alpha-ketoglutarat (α−KG \alpha-KG )'a benzer. Hücrede aşırı biriktiklerinde, α−KG\alpha-KG bağımlı dioksijenazlar ailesini (TET ailesi DNA demetilazları ve Prolil Hidroksilazlar - PHD) kompetitif olarak inhibe ederler. TET enzimlerinin inhibisyonu genom genelinde hipermetilasyona yol açarak tümör baskılayıcı genlerin susturulmasına; PHD'lerin inhibisyonu ise normalde HIF−1αHIF-1\alpha'nın oksijene bağımlı yıkımını engelleyerek psödohipoksi yanıtının (anjiyogenez ve glikoliz artışı) başlamasına neden olur.

Step-by-Step Solution

1
Onkometabolit birikiminin belirlenmesi
SDHSDH veya FHFH mutasyonu sonucu hücrede süksinat veya fumarat birikir.
TCA döngüsündeki bu enzimlerin kaybı, substratlarının (süksinat/fumarat) anormal seviyelere ulaşmasına neden olur.
2
Kompetitif inhibisyon mekanizmasının analizi
Biriken bu metabolitler, α\alpha-ketoglutarat (α−KG \alpha-KG ) ile yapısal benzerlikleri nedeniyle α−KG\alpha-KG bağımlı dioksijenaz enzimlerine bağlanır.
α−KG\alpha-KG, birçok epigenetik ve metabolik düzenleyici enzimin zorunlu kofaktörüdür.
3
Downstream etkilerin değerlendirilmesi
TET proteinlerinin inhibisyonu DNA hipermetilasyonuna; Prolil Hidroksilaz (PHD) inhibisyonu ise HIF−1αHIF-1\alpha stabilizasyonuna yol açar.
PHD'ler normalde HIF−1αHIF-1\alpha'yı hidroksilleyerek yıkıma gönderir; inhibisyonları psödohipoksiye neden olur.

Key Concept

Metabolik Onkogenez ve Onkometabolitler

Practice More

IDH1 ve IDH2 mutasyonları sonucu oluşan 2-hidroksiglutarat (2-HG) onkometabolitinin benzer mekanizmayla hangi malignitelerle ilişkili olduğunu inceleyiniz.
Estimated Time:2m 0s
Rate this question

Topics

Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

More questions from this topic