Metastatik kolorektal kanser tanısıyla irinotekan, -florourasil ve lökovorin içeren bir kemoterapi protokolü başlanan yaşındaki erkek hastada, tedavinin birinci haftasında hastaneye yatış gerektiren şiddetli nötropeni ve kontrol altına alınamayan diyare gelişmiştir. Yapılan farmakokinetik analizlerde, irinotekanın aktif metaboliti olan düzeylerinin normalden anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır.
Bu hastada gözlenen ağır toksisite tablosundan sorumlu tutulması gereken en olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?
- UGT1A1*28 polimorfizmine bağlı glukuronidasyon kapasitesinin azalmasıAnswer
- BDihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) enzim aktivitesinde genetik eksiklik
- CTiopürin S-metiltransferaz (TPMT) enzim polimorfizmi
- DTimidilat sentaz enziminin gen amplifikasyonu sonucu aşırı ekspresyonu
- EP-glikoprotein (ABCB1) ekspresyonunun indüklenmesi
Answer
UGT1A1*28 polimorfizmine bağlı glukuronidasyon kapasitesinin azalması
Irinotekan, bir topoizomeraz I inhibitörüdür. Aktif metaboliti olan , ana bileşikten çok daha güçlü bir sitotoksik etkiye ve toksisite potansiyeline sahiptir. vücuttan esas olarak karaciğerde UGT1A1 enzimi tarafından glukuronidlenerek (faz 2 reaksiyonu) atılır. UGT1A1*28 polimorfizmine sahip bireylerde bu enzim aktivitesi azaldığı için birikir. Bu durum, irinotekan kullanımında görülen 'geç başlangıçlı' (bir hafta civarı gelişen) şiddetli diyare ve ciddi nötropeninin en önemli genetik nedenidir.
Step-by-Step Solution
Key Concept
İrinotekan metabolizmasında UGT1A1 enziminin rolü ve farmakogenetik önemi
Alternative Method
İrinotekanın iki tip diyare yaptığını hatırlamak önemlidir: Erken başlangıçlı olan kolinerjik aşırılığa bağlıdır ve atropinle tedavi edilir. Geç başlangıçlı (vignette olduğu gibi 1 hafta sonra gelişen) olan ise birikimine bağlıdır ve loperamid ile yönetilir.
Estimated Time:1m 40s