Epilepsi tanısıyla uzun süredir Karbamazepin tedavisi alan ve nöbetleri kontrol altında olan 45 yaşındaki erkek hastada, gelişen invaziv pulmoner aspergilloz nedeniyle tedavi protokolüne Vorikonazol eklenmiştir. Tedavinin 4. gününde hasta acil servise şiddetli baş dönmesi, yürürken dengesizlik, çift görme ve uyku hali şikayetleriyle başvuruyor. Fizik muayenede horizontal nistagmus ve ataksi saptanıyor. Bu hastada ortaya çıkan klinik tablonun temel nedeni ve gelişen farmakokinetik etkileşim mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?
- Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimini inhibe etmesi sonucu Karbamazepin plazma konsantrasyonunun toksik düzeye çıkmasıAnswer
- BKarbamazepinin CYP2C19 ve CYP3A4 izoenzimlerini indüklemesi sonucu Vorikonazolün terapötik etkinliğinin azalması
- CVorikonazolün plazma albuminine bağlanma kapasitesinin yüksek olması nedeniyle Karbamazepini bağlanma yerinden ayırması (yer değiştirme)
- DKarbamazepinin oto-indüksiyon mekanizmasıyla kendi metabolizmasını hızlandırması sonucu aktif epoksit metabolitinin birikmesi
- EVorikonazolün P-glikoprotein (MDR1) pompalarını indükleyerek Karbamazepinin kan-beyin bariyerini geçişini artırması
Answer
Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimini inhibe etmesi sonucu Karbamazepin plazma konsantrasyonunun toksik düzeye çıkması
Karbamazepin, primer olarak CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Vorikonazol ise güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Karbamazepin kullanan bir hastaya Vorikonazol eklendiğinde, Karbamazepinin metabolizması inhibe edilir ve plazma düzeyi hızla yükselir. Bu durum ataksi, nistagmus, diplopi ve konfüzyon gibi klasik Karbamazepin nörotoksisitesi bulgularına yol açar. (Not: Tersine, Karbamazepin de Vorikonazolün metabolizmasını indükleyerek antifungal yetersizliğe yol açabilir, ancak sorudaki klinik tablo toksisitedir).
Step-by-Step Solution
Key Concept
İlaç metabolizmasında CYP izoenzim inhibisyonu sonucu gelişen toksisite (Çift yönlü etkileşimlerde klinik tablo analizi)