Examkin

Question

Difficulty: Very hardMEN Sendromları ve Nöroendokrin Tümörler

3030 yaşında bir erkek hastada, yapılan tetkikler sonucunda medüller tiroid karsinomu saptanıyor. Hastanın tıbbi öyküsünden, yenidoğan döneminde intestinal obstrüksiyon bulguları sergilediği ve "aganglionik megakolon" (Hirschsprung hastalığı) tanısıyla cerrahi operasyon geçirdiği öğreniliyor. Yapılan genetik analizlerde RETRET proto-onkogeninde germ-line bir mutasyon izleniyor. Bu hastada her iki klinik antiteyi de tek bir genetik defektle açıklayan mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Ekzon 10 veya 11'deki sistein mutasyonlarının; hem liganddan bağımsız reseptör dimerizasyonuna (fonksiyon kazancı) hem de reseptörün hücre yüzeyine taşınmasında defekte (fonksiyon kaybı) yol açmasıAnswer
  2. B
    RETRET onkogeninde meydana gelen tirozin kinaz domain mutasyonunun, bağırsak pleksuslarında paraneoplastik bir harabiyete yol açarak motiliteyi bozması
  3. C
    MEN1MEN1 (menin) proteininin, bağırsak kök hücrelerinin diferansiyasyonunu engellerken tiroid C-hücrelerinde onkojenik sinyal yolaklarını aktive etmesi
  4. D
    Germ-line olarak taşınan bir delesyonun, hem RETRET genini hem de bitişik yerleşimli bir tümör baskılayıcı geni (LOH mekanizmasıyla) etkisiz hale getirmesi
  5. E
    Tirozin kinaz domainindeki (kodon 918) mutasyonun, nöral krista hücrelerinde apoptozu indüklerken parafoliküler hücrelerde aşırı proliferasyona neden olması

Answer

Ekzon 10 veya 11'de yer alan sistein zengini bölge mutasyonlarının, reseptörün hem yapısal olarak aktifleşmesine hem de hücre yüzey ekspresyonunun azalmasına (Janus mutasyonu) neden olmasıdır.
Medüller tiroid karsinomu (MEN2A) ve Hirschsprung hastalığının aynı hastada görülmesi, RETRET geninin ekzon 10 veya 11'indeki spesifik sistein mutasyonları ile açıklanır. Bu mutasyonlar, sistein kalıntıları arasında anormal disülfid bağları oluşturarak reseptörün ligand yokluğunda bile sürekli dimerize kalmasına (fonksiyon kazancı) neden olurken; aynı zamanda proteinin yanlış katlanmasına yol açarak hücre yüzeyine taşınmasını (trafficking) engeller (fonksiyon kaybı). Bu ikili mekanizmaya patolojide 'Janus mutasyonu' denir.

Step-by-Step Solution

1
Klinik birlikteliği analiz et
Hastada medüller tiroid karsinomu (MTC) ve Hirschsprung hastalığı (aganglionik megakolon) mevcuttur.
MTC, MEN2 sendromunun; Hirschsprung ise RET fonksiyon kaybının bir göstergesidir.
2
Genetik mekanizmayı belirle
RETRET proto-onkogeni mutasyonları her iki hastalıkta da ana sorumludur.
MEN2 gain-of-function (fonksiyon kazancı), Hirschsprung ise loss-of-function (fonksiyon kaybı) ile karakterizedir.
3
Spesifik mutasyon bölgesini sorgula
Ekzon 10 ve 11'deki sistein mutasyonları (C609, C611, C618, C620) bu 'ikili' (Janus) etkiye sahiptir.
Bu mutasyonlar reseptörün ER içinde dimerize olup sinyal vermesine (neoplazi) yol açarken, proteinin katlanmasını bozarak hücre yüzeyine çıkışını engeller (aganglionozis).

Key Concept

RET proto-onkogeninde ekzon 10/11 sistein mutasyonlarının 'Janus' etkisi

Practice More

RET genindeki mutasyonların tipine göre (ekstrosellüler sistein vs. intrasellüler tirozin kinaz) gelişen farklı MEN fenotiplerini karşılaştırın.
Estimated Time:2m 30s
Rate this question

Topics

MEN Sendromları ve Nöroendokrin Tümörler

More questions from this topic