Kanser hücrelerinin replikatif ölümsüzlük (immortality) kazanmasında en kritik basamaklard… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Kanser hücrelerinin replikatif ölümsüzlük (immortality) kazanmasında en kritik basamaklardan biri telomer uzunluğunun korunmasıdır. İnsan somatik kanser hücrelerinin yaklaşık %90'ında telomeraz aktivitesi saptanırken, bu durumun temelinde telomerazın katalitik alt birimi olan $TERT$ ( $telomerase\ reverse\ transcriptase$ ) geninin ekspresyonunun yeniden kazanılması yatar.

Buna göre, malign hücrelerde $TERT$ ekspresyonunun artışından sorumlu olan en yaygın genetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

A
$TERT$ gen lokusunun genomik amplifikasyonu
$TERT$ promotör bölgesinde Ets transkripsiyon faktörleri için yeni bağlanma bölgeleri oluşturan somatik nokta mutasyonlarıAnswer
C
Telomeraz RNA komponentinin ( $TERC$ ) gen kopya sayısının artışı
D
$TERT$ geninin $t(5;14)$ translokasyonu ile aktif bir promotörün arkasına geçmesi
E
$p53$ proteininin mutasyonu sonucu telomeraz üzerindeki doğrudan inhibitör etkisinin kalkması

Answer

Malign hücrelerde TERT ekspresyonunun artışından sorumlu olan en yaygın genetik mekanizma, TERT promotör bölgesinde Ets transkripsiyon faktörleri için yeni bağlanma bölgeleri oluşturan somatik nokta mutasyonlarıdır.

Karsinogenez sürecinde hücrelerin replikatif yaşlanmadan (senescence) kaçması için telomeraz enzimini tekrar aktive etmeleri gerekir. Modern kanser genomiği çalışmaları,

TERT

geninin promotör bölgesinde meydana gelen somatik nokta mutasyonlarının, Ets (E-twenty-six) ailesi transkripsiyon faktörleri için yeni bağlanma dizileri (de novo binding sites) oluşturduğunu ve bunun telomeraz ekspresyonunu tetikleyen en yaygın somatik mekanizma olduğunu kanıtlamıştır.

Step-by-Step Solution

Kanser hücrelerinin 'ölümsüzlük' kazanma ihtiyacını analiz et.

Hücrelerin sınırsız bölünmesi için her bölünmede kısalan telomerlerin korunması gerekir; bu da telomeraz enziminin aktivasyonunu gerektirir.

Normal somatik hücrelerde telomeraz kapalıdır (susturulmuştur).

Telomeraz enziminin bileşenlerini ve hız kısıtlayıcı basamağı belirle.

Telomeraz,

TERC

(RNA kalıbı) ve

TERT

(ters transkriptaz proteini) birleşiminden oluşur.

TERT

, ekspresyonu en sık regüle edilen ve hız kısıtlayıcı olan bileşendir.

TERT ekspresyonu karsinogenezin anahtarıdır.

Modern onkolojik veriler ışığında en yaygın mutasyonel mekanizmayı hatırla.

Glioblastoma, melanoma, mesane ve karaciğer kanserlerinde yapılan genomik çalışmalar,

TERT

promotöründeki mutasyonların (özellikle -124 ve -146 bp bölgeleri) Ets transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri oluşturarak geni aktive ettiğini göstermiştir.

Bu mekanizma, amplifikasyon veya translokasyondan çok daha yaygındır.

Key Concept

Replikatif ölümsüzlük ve TERT promotör mutasyonları

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Topics

More questions from this topic