Examkin

Question

Difficulty: Very hardKanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Kanser epidemiyolojisi ve moleküler karsinogenez süreçleri dikkate alındığında; Von Hippel-Lindau (VHLVHL) gen mutasyonu veya hipermetilasyonu sonucu gelişen berrak hücreli renal hücreli karsinom (ccRCCccRCC) patogenezindeki temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. A
    Normoksik koşullarda HIF−1αHIF-1\alpha proteininin prolin hidroksilazlar tarafından işaretlenmesi ve VHLVHL aracılı proteazomal yıkımı
  2. VHLVHL fonksiyon kaybı nedeniyle HIF−1αHIF-1\alpha alt biriminin yıkılamayıp birikmesi, nükleusa geçerek VEGFVEGF ve GLUT1GLUT1 gibi genleri aktive etmesiAnswer
  3. C
    DNADNA mismatch repair (MMRMMR) sistemindeki defektlere bağlı olarak gelişen mikrosatellit instabilitesi sonucu ikincil mutasyonların birikmesi
  4. D
    CDKN2ACDKN2A genindeki delesyon sonucu p16/INK4ap16/INK4a proteininin üretilememesi ve CyclinD−CDK4Cyclin D-CDK4 kompleksinin kontrolsüz aktivasyonu
  5. E
    Onkojenik virüslerin erken proteinleri olan E6E6 ve E7E7 aracılığıyla sırasıyla p53p53 ve RBRB tümör baskılayıcı proteinlerinin inaktive edilmesi

Answer

VHL fonksiyon kaybı nedeniyle HIF-1α alt biriminin yıkılamayıp birikmesi, nükleusa geçerek VEGF ve GLUT1 gibi genleri aktive etmesidir.
Berrak hücreli renal hücreli karsinomda (ccRCCccRCC), VHLVHL geninin kaybı sonucu HIF−1αHIF-1\alpha proteini normoksik koşullarda bile yıkılamaz. Biriken bu protein nükleusa girerek hipoksiye yanıt genlerini (Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü - VEGFVEGF, Glikoz Transporter 1 - GLUT1GLUT1 vb.) sürekli aktif tutar. Bu durum tümörün yüksek derecede damarlanmasına ve glikolitik metabolizmaya (Warburg etkisi) geçmesine neden olur.

Step-by-Step Solution

1
VHL proteininin normal fonksiyonunu belirle
VHL, bir E3 ubiquitin ligaz kompleksinin parçasıdır ve normokside HIF-1α'yı yıkar.
Mekanizmanın bozulduğu noktayı anlamak için normal fizyolojiyi bilmek gerekir.
2
Hastalık durumunda (ccRCC) gende meydana gelen değişikliği analiz et
VHL geninde mutasyon veya hipermetilasyon sonucu protein fonksiyonu kaybolur.
Berrak hücreli renal karsinomların %90'ından fazlasında bu genetik/epigenetik kayıp mevcuttur.
3
VHL yokluğunda HIF-1α seviyelerindeki değişimi saptan
HIF-1α proteolize uğrayamaz, hücre içinde birikir ve nükleusa göç eder.
VHL'nin tek görevi bu proteinin yıkımını sağlamaktır.
4
Artan HIF-1α'nın hücre üzerindeki etkilerini değerlendir
VEGF (anjiyojenez), GLUT1 (glikoliz) ve TGF-α (hücre büyümesi) gibi genlerin transkripsiyonu artar.
Bu gen ürünleri tümörün aşırı vasküler karakterini ve metabolik adaptasyonunu açıklar.

Key Concept

VHL-HIF Eksenli Karsinogenez (Yalancı Hipoksi)
Rate this question

Topics

Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

More questions from this topic