Pankreas Hormonları Practice Questions — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Question 1Question →

Karaciğerde glikojen yıkımını ve glukoneogenezi uyararak kan glukoz düzeyini yükselten glukagon hormonu, hedef hücrelerdeki bu metabolik etkilerini başlatmak için aşağıdaki ikincil haberci mekanizmalarından hangisini kullanır?

Adenilat siklaz aktivasyonu sonucu artan siklik

AMP

(

cAMP

)

Fosfolipaz

C

aktivasyonu sonucu oluşan inositol trifosfat (

IP_3

) ve diaçilgliserol (

DAG

)

Reseptörün sitoplazmik kısmındaki intrinsik tirozin kinaz aktivasyonu

Guanilat siklaz aktivasyonu ile artan siklik

GMP

(

cGMP

)

Hücre dışından içeriye kalsiyum (

Ca^{2+}

) iyonu girişi

Show answer & explanation

Answer: Adenilat siklaz aktivasyonu sonucu artan siklik $AMP$ ( $cAMP$ )

Answer

Glukagon hormonu etkilerini adenilat siklaz aktivasyonu sonucu artan siklik

AMP

(

cAMP

) üzerinden gösterir.

Glukagon, hedef hücre olan hepatositlerin yüzeyindeki reseptörlerine bağlandığında stimülatör

G

proteinini (

G_s

) aktive eder. Bu protein, adenilat siklaz enzimini uyararak hücre içinde

ATP

'den siklik

AMP

(

cAMP

) oluşumunu sağlar. Artan

cAMP

, Protein Kinaz

A

(

PKA

) enzimini aktive ederek glikojen yıkımını ve glukoneogenezi başlatan enzimlerin fosforilasyonunu gerçekleştirir.

Step-by-Step Solution

1

Hormonun reseptör tipini belirleme

Glukagon, karaciğer hücre zarı üzerindeki yedi transmembranlı

G

-proteini ile kenetli reseptöre (GPCR) bağlanır.

Peptid yapılı hormonlar hücre zarındaki reseptörler aracılığıyla sinyal gönderir.

2

G

proteini aktivasyonunu saptama

Reseptöre bağlanan glukagon, stimülatör

G

proteinini (

G_s

) aktive eder.

G_s

proteininin

\alpha

alt birimi, sinyali efektör enzime iletir.

3

Efektör enzim ve ikincil haberciyi tanımlama

Aktive olan

G_s

, adenilat siklazı uyararak

ATP

'den

cAMP

sentezini artırır.

Glukagonun klasik metabolik yolu bu ikincil haberci üzerinden yürür.

Key Concept

Glukagonun Sinyal İletim Mekanizması

Hints

1

Glukagon bir peptid hormondur ve etkisini hücre yüzeyindeki

G

-proteini ile kenetli bir reseptör üzerinden gösterir.

2

Bu hormonun reseptörü, hücre içi enerjinin bir türevi olan ve Protein Kinaz

A

(PKA) enzimini aktive eden bir molekülün sentezini artırır.

3

Adenilat siklaz enziminin ürünü olan ve glikojenolizi tetikleyen temel ikincil haberciyi hatırlayın.

Practice More

İnsülinin tirozin kinaz reseptörü üzerinden aktive ettiği sinyal yolaklarını (PI3K ve MAP kinaz) incelemek metabolik regülasyonun bütününü anlamanıza yardımcı olacaktır.

Estimated Time:45s

Question 2Question →

$42$ yaşındaki kadın hasta, özellikle karbonhidrat ağırlıklı yemeklerden yaklaşık $3$ saat sonra gelişen soğuk terleme, çarpıntı ve baş dönmesi şikayetleriyle başvuruyor. Yapılan tetkiklerde reaktif hipoglisemi tanısı konuluyor. Bu hastada semptomların geliştiği dönemde kanda düzeyi artan temel pankreatik hormonun, karaciğer hücrelerinde glukoneogenezi baskılamak için kullandığı temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

\text{FOXO1}

transkripsiyon faktörünün fosforillenerek çekirdek dışına taşınması

\text{Protein Kinaz A (PKA)}

aracılığıyla glikojen sentazın fosforillenerek inaktive edilmesi

\text{cAMP}

aracılı yolakla piruvat kinaz enziminin fosforillenerek baskılanması

Fruktoz

2,6

-bisfosfat düzeyinin azalmasıyla

\text{PFK-1}

aktivitesinin baskılanması

\text{GLUT-2}

glukoz taşıyıcılarının insülin etkisiyle hücre zarına translokasyonu

Show answer & explanation

Answer: $\text{FOXO1}$ transkripsiyon faktörünün fosforillenerek çekirdek dışına taşınması

Answer

İnsülinin karaciğerde glukoneogenezi baskılama mekanizması,

\text{Akt}

aracılığıyla

\text{FOXO1}

transkripsiyon faktörünün fosforillenip çekirdekten uzaklaştırılmasıdır.

İnsülin, karaciğerde glukoneogenezi baskılamak için gen düzeyinde kontrol sağlar.

\text{Akt (Protein Kinaz B)}

üzerinden

\text{FOXO1}

proteinini fosforiller; bu fosforilasyon

\text{FOXO1}

'in nükleer lokalizasyon sinyalini maskeleyerek sitozole taşınmasına neden olur.

\text{FOXO1}

nükleustan uzaklaştığı için

\text{PEPCK}

ve

\text{Glukoz 6-fosfataz}

genlerini uyaramaz ve glukoneogenez azalır.

Step-by-Step Solution

1

Hormon-Reseptör etkileşimini belirle

İnsülin, karaciğer hücrelerindeki tirozin kinaz yapılı reseptörüne bağlanır.

İnsülinin tüm etkileri bu reseptör aktivasyonu ile başlar.

2

Sinyal iletim yolağını takip et

\text{IRS-1}

fosforillenir ve

\text{PI3-Kinaz/Akt}

yolağı aktive olur.

Bu yolak insülinin metabolik etkilerinden sorumlu temel yoldur.

3

Transkripsiyonel regülasyonu analiz et

\text{Akt (Protein Kinaz B)}

,

\text{FOXO1}

'i fosforiller.

\text{FOXO1}

, glukoneogenez genlerinin ana aktivatörüdür.

4

Hücresel sonucu belirle

Fosforillenen

\text{FOXO1}

çekirdekten sitozole taşınır ve

\text{PEPCK}

sentezi durur.

Genetik materyale erişim engellendiği için enzim üretimi baskılanmış olur.

Key Concept

İnsülinin Karaciğerdeki Transkripsiyonel Etkisi ve FOXO1 Regülasyonu

Question 3Question →

Yüksek karbonhidratlı bir öğün tüketilmesini takiben, dolaşımdaki insülin/glukagon oranının artmasıyla birlikte karaciğerde glikoliz hızı artarken glukoneogenez baskılanır. Bu süreçte insülinin metabolik regülasyonundaki temel rolü düşünüldüğünde, glikolizin uyarılmasından sorumlu olan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

İnsülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesi sonrası protein fosfatazların aktivasyonu ve bifonksiyonel enzimin (PFK-2/FBPase-2) defosforilasyonu

cAMP artışına bağlı olarak Protein Kinaz A (PKA) üzerinden piruvat kinazın fosforillenmesi ve aktivasyonunun artması

G-proteini kenetli reseptör (GPCR) aracılığıyla adenilat siklazın uyarılması ve fruktoz 2,6-bifosfatın yıkılması

Fosfodiesteraz enziminin inhibisyonu sonucu hücre içi cAMP düzeylerinin yükselmesi ve glukoneogenezin uyarılması

Gen ekspresyonu düzeyinde fosfoenolpiruvat karboksikinaz (PEPCK) enzim sentezinin indüklenmesi

Show answer & explanation

Answer: İnsülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesi sonrası protein fosfatazların aktivasyonu ve bifonksiyonel enzimin (PFK-2/FBPase-2) defosforilasyonu

Answer

İnsülinin tirozin kinaz reseptörü üzerinden protein fosfatazları aktive ederek bifonksiyonel enzimi defosforile etmesi ve fruktoz 2,6-bifosfat miktarını artırması

Doğru olan mekanizma, insülinin tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörü aracılığıyla fosfoprotein fosfataz-1'i (PP-1) aktive etmesidir. Bu enzim, karaciğerdeki bifonksiyonel enzimi (PFK-2/FBPase-2) defosforile eder. Defosforile haldeki bu enzimin PFK-2 (kinaz) aktivitesi baskın hale gelir ve fruktoz 2,6-bifosfat sentezini artırır. Artan fruktoz 2,6-bifosfat ise PFK-1'i güçlü bir şekilde aktive ederek glikoliz hızını artırır.

Step-by-Step Solution

1

İnsülinin reseptör düzeyindeki etkisinin belirlenmesi

İnsülin reseptörü tirozin kinaz aktivitesine sahiptir ve bağlanma sonrası otolasfosforilasyon ile sinyal iletimini başlatır.

Hormonun ikincil haberci yolunu belirlemek için temel adımdır.

2

Hücre içi enzim modifikasyonunun analizi

İnsülin, fosfoprotein fosfatazları aktive ederek metabolik enzimleri defosforile eder.

Glukagonun (PKA yoluyla) yarattığı fosforilasyon etkisini geri çevirmek için gereklidir.

3

Bifonksiyonel enzim (PFK-2/FBPase-2) üzerindeki etkinin değerlendirilmesi

Defosforile olan bifonksiyonel enzimin PFK-2 kısmı aktifleşir ve Fruktoz 2,6-bifosfat (F-2,6-BP) sentezlenir.

F-2,6-BP, glikolizin en güçlü allosterik aktivatörüdür.

Key Concept

İnsülinin metabolik enzimleri defosforile ederek (fosfataz aktivasyonu yoluyla) aktive etmesi.

Practice More

İnsülinin kas ve yağ dokusundaki etkilerini (GLUT-4 translokasyonu) karaciğer etkileriyle karşılaştırarak çalışınız.

Estimated Time:1m 0s

Question 4Question →

İnsülinin hedef hücrelerde glukoz alımını artırma süreci, sitozolik veziküllerin plazma membranına yönelmesini gerektirir. Sinyal iletim kaskadında $Akt/PKB$ tarafından fosforile edilerek 'GTPaz aktive edici' (GAP) fonksiyonu baskılanan ve bu sayede veziküler taşınmadan sorumlu $Rab$ proteinlerinin aktifleşmesine olanak tanıyan molekül aşağıdakilerden hangisidir?

IRS-1

AS160

(

TBC1D4

)

PDK1

mTORC2

SOCS-3

Show answer & explanation

Answer: $AS160$ ( $TBC1D4$ )

Answer

İnsülin sinyal yolunda

Akt

tarafından fosforile edilerek inhibe edilen ve

Rab

proteinlerini kontrol eden Rab-GAP molekülü

AS160

(

TBC1D4

)'dır.

Doğru seçenek olan

AS160

(

Akt

substrate of

160

kDa), normalde

Rab

proteinlerinin (özellikle

Rab10

ve

Rab14

) GTPaz aktivitesini artırarak onları inaktif (GDP-bağlı) formda tutan bir 'GTPaz aktive edici protein' (GAP) olarak görev yapar. İnsülin etkisiyle aktive olan

Akt

,

AS160

'ı fosforile ederek inhibe eder. Bu inhibisyon sonucunda

Rab

proteinleri GTP'ye bağlı aktif formda kalır ve

GLUT4

içeren veziküllerin plazma membranına taşınmasını sağlar.

Step-by-Step Solution

1

İnsülinin reseptörüne bağlanması ve sinyal iletiminin başlaması

Reseptör tirozin kinaz aktivasyonu ve

IRS-1

fosforilasyonu gerçekleşir.

Sinyal iletim kaskadının başlatılması için birincil adaptör proteinlerin aktivasyonu gerekir.

2

PI3K

ve

Akt/PKB

aktivasyonu

PIP_3

üretimi artar ve

Akt

kinazı aktif hale gelir.

Akt

, metabolik etkileri koordine eden ana efektör kinazdır.

3

Akt

aracılı

AS160

fosforilasyonu

AS160

proteininin Rab-GAP aktivitesi inhibe edilir.

AS160

normalde

Rab

proteinlerini inaktif formda tuttuğu için, translokasyon için bu engelin kaldırılması gerekir.

4

Rab

proteinlerinin aktivasyonu ve

GLUT4

translokasyonu

Aktif

Rab-GTP

proteinleri

GLUT4

veziküllerini membrana taşır.

AS160

inhibisyonu sonrası

Rab

proteinleri GTP'ye bağlı kalarak taşıyıcı vezikülleri koordine eder.

Key Concept

AS160

(

TBC1D4

), insülin sinyal iletiminde

Akt

ve

Rab

proteinleri arasındaki kritik moleküler köprüdür.

Question 5Question →

Kilo kaybı, diyabet, steatore ve safra kesesi taşları ile karakterize bir klinik tablo ile başvuran hastada pankreatik $D$ hücrelerinden köken alan bir kitle (somatostatinoma) saptanmıştır. Somatostatinin hem insülin hem de glukagon salınımını güçlü bir şekilde inhibe ettiği bilinmektedir. Bu hastada gözlenen hiperglisemi tablosunda, hepatositlerdeki fruktoz 2,6-bisfosfat ( $F-2,6-BP$ ) düzeyleri ve ilgili regülatör enzimlerin durumuyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İnsülin/glukagon oranının azalmasına bağlı olarak

cAMP

artar;

PFK-2/FBPaz-2

kompleksinin kinaz aktivitesi fosforilasyon ile inhibe edilir ve

F-2,6-BP

düzeyleri azalır.

Somatostatinin

G_i

proteini üzerinden adenilat siklazı inhibe etmesiyle

cAMP

azalır; buna bağlı olarak piruvat kinaz defosforile edilerek aktive olur.

İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinin azalması sonucu

IRS-1

aktivasyonu artar ve

PFK-1

enzimi üzerindeki allosterik baskı kalkar.

Glukagonun baskılanması dominant etki oluşturduğu için

cAMP

düzeyleri düşer, bifonksiyonel enzimin kinaz aktivitesi artar ve

F-2,6-BP

seviyeleri yükselir.

Artan

cAMP

düzeyleri Protein Kinaz A'yı inhibe ederek glukoneogenez substratlarının glukoza dönüşümünü yavaşlatır.

Show answer & explanation

Answer: İnsülin/glukagon oranının azalmasına bağlı olarak $cAMP$ artar; $PFK-2/FBPaz-2$ kompleksinin kinaz aktivitesi fosforilasyon ile inhibe edilir ve $F-2,6-BP$ düzeyleri azalır.

Answer

İnsülin/glukagon oranının azalmasına bağlı olarak cAMP'nin artması, PFK-2/FBPaz-2 kompleksinin kinaz aktivitesinin fosforilasyon ile inhibe edilmesi ve F-2,6-BP düzeylerinin azalmasıdır.

Doğru seçenek olan ifade, somatostatinoma vakalarındaki net metabolik durumu açıklar. Somatostatin hem insülin hem glukagonu baskılasa da, vücut insülin eksikliğine daha duyarlıdır. İnsülinin yokluğu karaciğerde İnsülin/Glukagon oranını düşürür. Bu durum adenilat siklazı aktive ederek cAMP artışına ve PKA aktivasyonuna neden olur. PKA, PFK-2/FBPaz-2 enzimini fosforiller; karaciğer izoformunda bu fosforilasyon PFK-2'yi (kinaz) kapatır, FBPaz-2'yi (fosfataz) açar. Sonuçta glikolizin en güçlü aktivatörü olan F-2,6-BP düzeyleri azalır ve hiperglisemi pekişir.

Step-by-Step Solution

1

Klinik tabloyu yorumla

Somatostatinoma hem insülini hem glukagonu baskılar; ancak klinik olarak insülin eksikliği (hiperglisemi) tabloya hakimdir.

Hastadaki diyabet bulgusu, hepatositlerin 'açlık' (düşük insülin/glukagon oranı) sinyali aldığını gösterir.

2

İkinci haberci yolağını belirle

Düşük insülin/glukagon oranı, adenilat siklazı aktif tutarak hüre içi

cAMP

düzeylerini artırır.

Glukagonun Gs-bağımlı etkisi, insülinin karşıt (fosfodiesteraz aktivasyonu) etkisi olmadığında cAMP artışına yol açar.

3

Bifonksiyonel enzimin regülasyonunu analiz et

cAMP

ile aktive olan Protein Kinaz A (PKA),

PFK-2/FBPaz-2

enzimini fosforiller.

Hepatik PFK-2 fosforillendiğinde inaktive olurken, FBPaz-2 aktive olur.

4

Metabolik sonucu saptan

F-2,6-BP

sentezi durur ve yıkımı artar; sonuçta

F-2,6-BP

düzeyleri düşer.

Düşük F-2,6-BP düzeyi PFK-1'i uyaramaz, bu da glikolizi yavaşlatıp glukoneogenezi hızlandırır.

Key Concept

İnsülin/Glukagon oranı ve PFK-2/FBPaz-2 Bifonksiyonel Enzim Regülasyonu

Practice More

İnsülinin PFK-2 regülasyonunda kullandığı 'Protein Fosfataz-1' enziminin rolünü ve bifonksiyonel enzimi nasıl defosforile ettiğini inceleyin.

Estimated Time:2m 0s

Question 6Question →

İnsülin direnci ve Tip 2 diyabet patofizyolojisinde, hepatik glukoz üretiminin (glukoneogenez) insülin tarafından yeterince baskılanamaması hiperglisemi gelişiminde kritik rol oynar. Normal fizyolojide insülin; fosfoenolpirüvat karboksikinaz ( $PEPCK$ ) ve glukoz 6-fosfataz ( $G6Pase$ ) gibi glukoneojenik enzimlerin gen ekspresyonunu baskılamak amacıyla FOXO1 (Forkhead box protein O1) transkripsiyon faktörünün nükleer aktivitesini regüle eder. İnsülin sinyal yolağı aktive olduğunda, FOXO1'i belirli serin/treonin kalıntılarından fosforilleyerek çekirdekten sitoplazmaya ihraç edilmesini ve böylece glukoneogenezin genetik düzeyde inhibisyonunu sağlayan temel efektör kinaz aşağıdakilerden hangisidir?

Protein Kinaz A (

PKA

)

Akt (Protein Kinaz B)

AMP-aktive protein kinaz (

AMPK

)

Fosfoinositol 3-kinaz (

PI3K

)

Janus Kinaz 2 (

JAK2

)

Show answer & explanation

Answer: Akt (Protein Kinaz B)

Answer

Akt (Protein Kinaz B)

Doğru cevap olan Akt (Protein Kinaz B), insülinin karaciğerdeki en önemli genetik düzenleme mekanizmalarından birini yürütür. İnsülin sinyali ile aktive olan Akt, FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforilleyerek onun çekirdekten sitoplazmaya ihraç edilmesini (nuclear exclusion) sağlar. FOXO1 çekirdekten uzaklaştırıldığında,

PEPCK

ve

G6Pase

gibi glukoneogenezin kilit enzimlerinin sentezi durur ve kan şekeri düşürülür.

Step-by-Step Solution

1

İnsülinin reseptörüne bağlanması sonrası gelişen erken sinyal basamaklarını analiz etmek.

İnsülin reseptörü (tirozin kinaz) otofosforillenir ve IRS-1/2 proteinlerini aktive eder.

Sinyal iletiminin başlaması için reseptör aktivasyonu şarttır.

2

PI3K yolağının aktivasyonunu ve ikincil habercileri tanımlamak.

Aktive olan IRS proteinleri PI3K'yı uyarır, bu da membranda

PIP_3

üretimini sağlar.

PIP_3

, Akt kinazın membrana çekilmesi ve aktive edilmesi için gereklidir.

3

Akt kinazın nükleer hedeflerini belirlemek.

Akt, çekirdek içine girerek veya yakınında FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforiller.

FOXO1, glukoneogenez genlerinin (PEPCK, G6Pase) ana transkripsiyonel aktivatörüdür.

4

Fosforilasyonun FOXO1 üzerindeki etkisini değerlendirmek.

Fosforillenen FOXO1, 14-3-3 proteinine bağlanır ve nükleer ihraç sinyali (NES) üzerinden çekirdekten sitoplazmaya taşınır.

Sitoplazmaya atılan FOXO1, DNA'ya bağlanamaz ve glukoneogenez genlerinin anlatımı durur.

Key Concept

İnsülinin glukoneogenezi genetik düzeyde baskılama mekanizması: IRS/PI3K/Akt yolağı aracılığıyla FOXO1'in fosforillenmesi ve nükleer dışlanması.

Question 7Question →

60 yaşında, son aylarda belirginleşen kilo kaybı, halsizlik ve yeni gelişen hiperglisemi şikayetiyle başvuran bir hastada yapılan radyolojik ve biyokimyasal incelemeler sonucunda pankreasta glukagon salgılayan bir tümör ( $glukagonoma$ ) saptanmıştır. Bu hastadaki metabolik tablo ve pankreas hormonlarının hücresel sinyal iletim mekanizmaları ile ilgili aşağıdakilerden hangisi yanlıştır?

Tümörden salınan aşırı glukagon, hepatositlerdeki

G_s

kenetli reseptörler üzerinden adenilat siklazı uyararak hücre içi

cAMP

düzeylerini artırır.

Glukagon etkisiyle aktifleşen Protein Kinaz A (

PKA

), bifonksiyonel enzimi (

PFK-2/FBPase-2

) fosforilleyerek fruktoz 2,6-bifosfat düzeylerinin azalmasına yol açar.

İnsülin, tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörü aracılığıyla Protein Fosfataz-1'i (

PP-1

) aktive ederek glukagonun enzimler üzerindeki fosforilasyon etkisini fonksiyonel olarak antagonize eder.

Tedavide kullanılan somatostatin analogları, adacık hücrelerindeki

G_i

kenetli reseptörlerine bağlanarak adenilat siklaz inhibisyonu yoluyla hormon salınımını baskılayabilir.

Glukagon tarafından aktive edilen Protein Kinaz A (

PKA

), glukoneogenezin hız kısıtlayıcı basamağı olan fruktoz 1,6-bifosfataz (

FBPase-1

) enzimini doğrudan fosforilleyerek katalitik hızını artırır.

Show answer & explanation

Answer: Glukagon tarafından aktive edilen Protein Kinaz A ( $PKA$ ), glukoneogenezin hız kısıtlayıcı basamağı olan fruktoz 1,6-bifosfataz ( $FBPase-1$ ) enzimini doğrudan fosforilleyerek katalitik hızını artırır.

Answer

Glukagon tarafından aktive edilen Protein Kinaz A'nın (

PKA

), fruktoz 1,6-bifosfataz (

FBPase-1

) enzimini doğrudan fosforilleyerek aktive ettiği ifadesi yanlıştır; çünkü bu enzim allosterik olarak düzenlenir.

Doğru cevap olan seçenek yanlıştır çünkü fruktoz 1,6-bifosfataz (

FBPase-1

) enzimi Protein Kinaz A (

PKA

) tarafından doğrudan fosforillenmez. Glukagon, bu enzimi bifonksiyonel enzim üzerinden fruktoz 2,6-bifosfat (

F2,6P

) düzeylerini düşürerek (allosterik inhibisyonu kaldırarak) dolaylı yoldan aktive eder. Karaciğerde PKA tarafından doğrudan fosforillenerek düzenlenen temel enzimler bifonksiyonel enzim, glikojen sentaz, glikojen fosforilaz kinaz ve L-tipi piruvat kinazdır.

Step-by-Step Solution

1

Glukagon sinyal yolunu analiz et.

Glukagon

\rightarrow

G_s

\rightarrow

Adenilat Siklaz

\rightarrow

cAMP

\rightarrow

PKA

aktivasyonu.

Glukagonun karaciğerdeki birincil etki mekanizması bu kaskad üzerinden yürür.

2

PKA'nın glikoliz ve glukoneogenez üzerindeki hedeflerini belirle.

PKA; bifonksiyonel enzimi (

PFK-2/FBPase-2

) ve L-tipi piruvat kinazı fosforiller.

Bu fosforilasyonlar glikolizi baskılamak ve glukoneogenezi uyarmak için gereklidir.

3

Fruktoz 1,6-bifosfataz (

FBPase-1

) düzenlenmesini değerlendir.

FBPase-1

, fruktoz 2,6-bifosfat (

F2,6P

) tarafından güçlü şekilde inhibe edilir.

Glukagon, bifonksiyonel enzimi fosforilleyerek

F2,6P

düzeyini düşürür, böylece

FBPase-1

üzerindeki inhibisyon kalkar (disinhibisyon).

4

Yanlış mekanizmayı tespit et.

FBPase-1

'in kendisi PKA'nın doğrudan bir fosforilasyon substratı değildir.

Regülasyon kovalent modifikasyonla değil, allosterik efektör düzeyindeki değişimle sağlanır.

Key Concept

Glukagonun hepatik glukoneogenezi uyarırken kullandığı temel mekanizma, fruktoz 1,6-bifosfataz (

FBPase-1

) enzimini doğrudan fosforillemek değil, bu enzimin en güçlü allosterik inhibitörü olan fruktoz 2,6-bifosfat (

F2,6P

) düzeylerini düşürmektir.

Practice More

İnsülinin karaciğerdeki glikoliz aktivasyonunu bifonksiyonel enzimin de-fosforilasyonu üzerinden nasıl sağladığını ve bu süreçte hangi fosfatazın görev aldığını tekrar ediniz.

Estimated Time:2m 0s

Question 8Question →

72 saattir aç olan sağlıklı bir gönüllüde, karaciğerde yağ asitlerinden enerji üretimi (beta-oksidasyon) maksimum düzeye ulaşmıştır. Bu süreçte pankreastan salınan glukagonun hepatositlerdeki sinyal iletimi ve metabolik düzenlemesi kritik rol oynamaktadır. Buna göre, glukagonun karaciğerde yağ asidi beta-oksidasyonunu uyarma mekanizmasıyla ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Reseptör uyarımı sonrası artan

cAMP

, protein kinaz A (

PKA

) üzerinden asetil-CoA karboksilazı fosforilleyerek inhibe eder ve malonil-CoA üretimini azaltır.

Glukagon, malonil-CoA düzeylerini artırarak karnitin açiltransferaz-1 (

CPT-1

) enzimini allosterik olarak aktive eder.

Karaciğer hücrelerinde hormona duyarlı lipaz (

HSL

) enzimini deofosforile ederek triaçilgliserol yıkımını hızlandırır.

Asetil-CoA'nın sitozolden mitokondriye taşınmasını sağlayan sitrat mekiğini uyararak yağ asidi sentezini baskılar.

G_i

proteini üzerinden adenilat siklazı inhibe ederek hücre içi

cAMP

düzeyini düşürür ve peroksizomal oksidasyonu başlatır.

Show answer & explanation

Answer: Reseptör uyarımı sonrası artan $cAMP$ , protein kinaz A ( $PKA$ ) üzerinden asetil-CoA karboksilazı fosforilleyerek inhibe eder ve malonil-CoA üretimini azaltır.

Answer

Glukagon,

G_s/cAMP/PKA

yoluyla asetil-CoA karboksilazı (

ACC

) fosforilleyip inhibe ederek malonil-CoA düzeyini düşürür ve bu sayede

CPT-1

üzerindeki inhibisyonu kaldırarak beta-oksidasyonu uyarır.

Doğru seçenekte belirtildiği üzere, glukagon

PKA

aracılığıyla

ACC

'yi fosforilleyerek inhibe eder. Bu durum malonil-CoA (yağ sentezi ara ürünü) sentezini durdurur. Malonil-CoA azaldığında, normalde bu molekül tarafından inhibe edilen

CPT-1

enzimi serbest kalır. Aktifleşen

CPT-1

, yağ asitlerini mitokondriye taşıyarak beta-oksidasyonun gerçekleşmesini sağlar.

Step-by-Step Solution

1

Hormon reseptör etkileşiminin belirlenmesi

Glukagon karaciğerde

G_s

proteinine kenetli reseptörüne bağlanır.

Peptid yapılı bir hormon olan glukagonun etkisi hücre içi ikincil habercilere dayanır.

2

İkincil haberci kaskadının aktivasyonu

Adenilat siklaz uyarılır,

cAMP

artar ve Protein Kinaz A (

PKA

) aktive olur.

G_s

proteini adenilat siklazın temel aktivatörüdür.

3

Asetil-CoA Karboksilaz (

ACC

) düzenlemesi

PKA

,

ACC

enzimini fosforilleyerek inaktif hale getirir.

ACC

, yağ asidi sentezinin hız kısıtlayıcı basamağıdır ve fosforilasyonla inhibe olur.

4

Malonil-CoA ve

CPT-1

etkileşimi

Azalan malonil-CoA, Karnitin Açiltransferaz-1 (

CPT-1

) üzerindeki baskıyı kaldırır.

Malonil-CoA, yağ asitlerinin mitokondriye girişini sağlayan

CPT-1

enziminin en önemli fizyolojik inhibitörüdür.

Key Concept

Glukagonun karaciğer lipid metabolizması üzerindeki düzenleyici etkisi, malonil-CoA aracılı

CPT-1

disinhibisyonu üzerinden gerçekleşir.

Practice More

İnsülinin asetil-CoA karboksilaz üzerindeki aktive edici etkisini ve bunun malonil-CoA üzerinden beta-oksidasyonu nasıl baskıladığını gözden geçirebilirsiniz.

Estimated Time:1m 30s

Question 9Question →

Açlık durumunda karaciğerde glukoneogenezi uyarmak ve glikolizi inhibe etmek amacıyla salınan glukagon, hepatosit yüzeyindeki reseptörüne bağlanarak bir sinyal iletim kaskadını aktive eder. Bu süreçte, $\text{fruktoz 2,6-bifosfat}$ düzeylerini azaltmak için bifonksiyonel enzimi ( $\text{PFK-2/FBPase-2}$ ) fosforilleyerek regüle eden temel molekül aşağıdakilerden hangisidir?

\text{Protein Kinaz A (PKA)}

\text{Protein Kinaz C (PKC)}

\text{İnozitoll trifosfat (IP}_3\text{)}

\text{İnsülin reseptör tirozin kinaz}

\text{Siklik GMP (cGMP)}

Show answer & explanation

Answer: $\text{Protein Kinaz A (PKA)}$

Answer

Glukagonun karaciğerdeki etkilerini yürüten temel efektör kinaz Protein Kinaz A (PKA)'dır.

Protein Kinaz A (PKA), glukagon reseptörünün uyardığı adenilat siklaz sonucu artan cAMP ile aktive olan temel kinazdır. Karaciğerde bifonksiyonel enzimi fosforilleyerek fruktoz 2,6-bifosfat seviyesini düşürür ve böylece glukoneogenezi başlatır.

Step-by-Step Solution

1

Hormon-Reseptör etkileşimini belirle

Glukagon, hepatositlerde

G_s

kenetli protein reseptörüne bağlanır.

Glukagonun metabolik sinyali hücre zarı düzeyinde başlar.

2

İkincil haberci üretimini takip et

G_s

proteini adenilat siklazı aktive eder, bu da ATP'den

\text{cAMP}

sentezini artırır.

\text{cAMP}

, glukagon sinyalinin hücre içindeki ana taşıyıcısıdır.

3

Efektör enzimi belirle

Yükselen

\text{cAMP}

düzeyleri Protein Kinaz A (PKA)'yı aktive eder.

PKA, hedef proteinleri fosforilleyerek metabolik hızı değiştirir.

4

Hedef enzim üzerindeki etkiyi analiz et

PKA,

\text{PFK-2/FBPase-2}

kompleksini fosforiller; bu durum

\text{PFK-2}

'yi inhibe ederken

\text{FBPase-2}

'yi aktive eder.

Fosforilasyon sonucunda

\text{fruktoz 2,6-bifosfat}

azalır, glukoneogenez hızlanır.

Key Concept

Glukagon sinyal iletiminde cAMP-PKA kaskadı ve bifonksiyonel enzimin kovalent modifikasyonu.

Practice More

İnsülinin aynı bifonksiyonel enzim üzerindeki etkisini (defosforilasyon ve PFK-2 aktivasyonu) inceleyerek zıt regülasyon mekanizmasını pekiştirin.

Estimated Time:1m 15s

Question 10Question →

Pankreas $\beta$ -hücrelerinden glukoz uyarılı insülin salınım sürecinde, glukoz metabolizması sonucu artan hücre içi $ATP/ADP$ oranının doğrudan etkilediği ve sekresyonun başlatılmasında kilit rol oynayan basamak aşağıdakilerden hangisidir?

ATP

duyarlı potasyum (

K_{ATP}

) kanallarının kapanması ve hücre zarının depolarize olması

Adenilat siklaz aktivasyonu sonucunda artan

cAMP

düzeyinin voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını açması

Protein kinaz

C

(

PKC

) aracılığıyla insülin granüllerinin mikrotübüllere bağlanması

Sodyum-potasyum

ATP

az pompasının aktivasyonu ile hücre içindeki potasyum konsantrasyonunun artması

Show answer & explanation

Answer: $ATP$ duyarlı potasyum ( $K_{ATP}$ ) kanallarının kapanması ve hücre zarının depolarize olması

Answer

ATP

duyarlı potasyum (

K_{ATP}

) kanallarının kapanması ve hücre zarının depolarize olması

İnsülin salınımı sürecinde glukozun metabolize edilmesiyle artan

ATP

, hücre yüzeyindeki

ATP

duyarlı

K^+

kanallarını doğrudan kapatır. Bu durum potasyumun hücre dışına çıkışını engelleyerek membranın depolarize olmasına yol açar. Depolarizasyon ise voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını açarak hücre içine kalsiyum girişini ve dolayısıyla insülin ekzositozunu başlatır.

Step-by-Step Solution

1

Glukozun hücre içine girişini ve metabolizmasını değerlendir

Glukoz

GLUT2

ile girer, glikoliz ve oksidatif fosforilasyon ile

ATP

üretilir.

Hücre içi enerji seviyesi (ATP/ADP oranı) kan glukoz düzeyini yansıtır.

2

ATP

düzeyindeki artışın iyon kanalları üzerindeki etkisini belirle

ATP

duyarlı potasyum (

K_{ATP}

) kanalları kapanır.

Bu kanallar hücre içi

ATP

seviyesine duyarlı birer sensör görevi görür.

3

Kanal kapanmasının membran potansiyeli üzerindeki sonucunu analiz et

Potasyum çıkışı azaldığı için hücre zarı depolarize olur.

Pozitif yüklü iyonların içeride birikmesi dinlenim potansiyelini bozar.

4

Depolarizasyonun tetiklediği kalsiyum akışını incele

Voltaj bağımlı kalsiyum kanalları açılır ve hücre içine

Ca^{2+}

girişi başlar.

İnsülin ekzositozu için hücre içi kalsiyum artışı şarttır.

Key Concept

İnsülin Sekresyon Mekanizması

Hints

1

Beta hücresinde glukozun yakılması enerji (ATP) üretir.

2

Üretilen bu ATP, bir 'kapı' vazifesi gören potasyum kanallarını hedef alır.

3

Potasyumun hücre dışına kaçışı engellendiğinde hücre içi daha pozitif hale gelir (depolarizasyon).

Practice More

Sülfonilüre grubu ilaçların bu kanallar üzerindeki etkisini ve insülin salınımını nasıl uyardığını inceleyin.

Estimated Time:1m 0s

Question 11Question →

Uzun süreli açlık (72 saat) durumunda olan sağlıklı bir bireyde, kan glukoz düzeyini korumak amacıyla pankreasın alfa hücrelerinden salınan temel hormonun hedef hücrelerdeki etki mekanizması ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

G-proteini (Gs) eşleşmiş reseptöre bağlanarak adenilat siklaz aktivasyonu üzerinden cAMP artışına neden olur.

Reseptörünün sitozolik kısmındaki intrinsik tirozin kinaz aktivitesi aracılığıyla hedef proteinleri fosforiller.

Hücre içi fruktoz 2,6-bifosfat düzeyini artırarak glikoliz yolağını güçlü bir şekilde uyarır.

Guanilat siklaz enzimini aktive ederek ikincil haberci olarak cGMP miktarını artırır.

Fosfolipaz C aktivasyonu üzerinden inositol trifosfat (IP3) ve diasilgliserol (DAG) üretimine yol açar.

Show answer & explanation

Answer: G-proteini (Gs) eşleşmiş reseptöre bağlanarak adenilat siklaz aktivasyonu üzerinden cAMP artışına neden olur.

Answer

Glukagonun etki mekanizması, Gs proteini ile kenetli reseptörler aracılığıyla adenilat siklazın aktivasyonu ve hücre içi cAMP seviyelerinin artırılmasıdır.

Doğru yanıt olan seçenek, glukagonun klasik etki mekanizmasını tanımlamaktadır. Glukagon, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörüne bağlandığında Gs proteini aracılığıyla adenilat siklaz enzimini uyarır, bu da ATP'nin cAMP'ye dönüşümünü artırarak Protein Kinaz A'yı (PKA) aktive eder.

Step-by-Step Solution

1

Açlık durumundaki baskın pankreas hormonunu belirle.

Uzun süreli açlıkta (72 saat) pankreas alfa hücrelerinden glukagon salınır.

Glukagon, açlıkta kan şekerini yükseltmekten sorumlu temel katabolik hormondur.

2

Glukagonun reseptör tipini ve ikincil haberci sistemini hatırla.

Glukagon reseptörü bir GPCR (G-proteini kenetli reseptör) olup Gs alt birimi ile etkileşir.

Peptid hormonlar hücre zarı reseptörleri üzerinden etki gösterirler.

3

Sinyal iletim yolunu tamamla.

Gs protein aktivasyonu -> Adenilat Siklaz aktivasyonu -> ATP'den cAMP sentezi -> PKA aktivasyonu.

Glukagonun tüm metabolik etkileri (glikojenoliz, glukoneogenez) bu yolak üzerinden başlar.

Key Concept

Glukagon, GPCR/Gs/cAMP/PKA sinyal yolağını kullanarak metabolizmayı düzenler.

Practice More

İnsülin ve glukagonun fruktoz 2,6-bifosfat üzerindeki zıt etkilerini (PFK-2/FBPaz-2 bifonksiyonel enzimi üzerinden) tekrar etmeniz önerilir.

Estimated Time:1m 30s

Question 12Question →

45 yaşındaki bir erkek hasta, karın ağrısı ve halsizlik şikayetleriyle acil servise başvuruyor. Yapılan tetkiklerde hastanın şiddetli hiperglisemi ve ketoasidoz tablosunda olduğu (Diyabetik Ketoasidoz) saptanıyor. Bu hastada insülin eksikliğine ve glukagon etkisine bağlı olarak karaciğerde gerçekleşen metabolik olaylarla ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Hücre içi fruktoz 2,6-bisfosfat miktarının azalması sonucunda glukoneogenezin uyarılması

Glikojen sentaz enziminin defosforile edilerek glikojen sentezinin artması

Piruvat kinazın defosforilasyon yoluyla aktive edilerek glikoliz hızının artırılması

Asetil-CoA karboksilazın aktivasyonu ile yağ asidi sentezinin hızlanması

Hormona duyarlı lipazın (HSL) defosforile edilerek yağ yıkımının baskılanması

Show answer & explanation

Answer: Hücre içi fruktoz 2,6-bisfosfat miktarının azalması sonucunda glukoneogenezin uyarılması

Answer

Diyabetik ketoasidoz tablosunda insülin eksikliğine bağlı olarak karaciğerde hücre içi fruktoz 2,6-bisfosfat miktarı azalır ve bu durum glukoneogenezin uyarılmasına neden olur.

Doğru yanıt olan seçenek, diyabetik ketoasidozdaki hormonal dengesizliğin temel sonucunu açıklar. İnsülin eksikliğinde glukagon baskın hale gelir, bu da

cAMP

aracılığıyla Protein Kinaz A'yı (PKA) aktive eder. PKA, bifonksiyonel enzimi (PFK-2/FBPase-2) fosforilleyerek PFK-2 kısmını inaktive eder. Sonuç olarak fruktoz 2,6-bisfosfat üretimi durur ve mevcut olanlar yıkılır. Bu molekülün azalması, glukoneogenezin anahtar enzimi olan fruktoz 1,6-bisfosfataz-1 (FBPase-1) üzerindeki baskıyı kaldırarak glikoz üretimini artırır.

Step-by-Step Solution

1

Klinik tabloyu ve hormonal durumu analiz edin.

Hastada Diyabetik Ketoasidoz (DKA) vardır; bu durum insülinin mutlak/bağıl eksikliği ve glukagonun karşıt etkisinin baskın olması demektir.

Metabolik değişikliklerin temel nedeni düşük insülin/glukagon oranıdır.

2

Hücre içi sinyal yolaklarını değerlendirin.

Glukagon baskınlığı,

G_s

proteini üzerinden adenilat siklazı aktive eder,

cAMP

artar ve Protein Kinaz A (PKA) aktifleşir.

Glukagon bir GPCR (G-proteini kenetli reseptör) üzerinden etki gösterirken, insülin tirozin kinaz reseptörünü kullanır.

3

Bifonksiyonel enzimin (PFK-2/FBPase-2) durumunu belirleyin.

PKA, bifonksiyonel enzimi fosforiller. Bu durumda PFK-2 inaktive olurken, FBPase-2 aktive olur.

Bifonksiyonel enzimin fosforilasyon durumu, fruktoz 2,6-bisfosfat miktarını belirleyen temel faktördür.

4

Metabolik sonucu açıklayın.

Fruktoz 2,6-bisfosfat miktarı azalır. Bu azalma, PFK-1 üzerindeki allosterik aktivasyonu kaldırırken, FBPase-1 üzerindeki inhibisyonu sonlandırarak glukoneogenezi hızlandırır.

Fruktoz 2,6-bisfosfat, glikolizin en güçlü aktivatörü ve glukoneogenezin en güçlü inhibitörüdür.

Key Concept

İnsülin/Glukagon oranının düşmesi, enzimlerin fosforilasyonuna ve fruktoz 2,6-bisfosfat düzeyinin azalmasına yol açarak glukoneogenezi uyarır.

Practice More

İnsülinin tirozin kinaz reseptörü üzerinden aktive ettiği IRS-1 ve PI3K yolaklarının, GLUT4 translokasyonu üzerindeki etkisini inceleyin.

Estimated Time:1m 15s

Question 13Question →

Oral glukoz alımının, intravenöz glukoz uygulamasına kıyasla çok daha belirgin bir insülin salınımına yol açtığı (inkretin etkisi) bilinmektedir. Bu süreçte kritik rol oynayan Glukagon Benzeri Peptid-1 ( $GLP-1$ ), pankreatik beta hücrelerindeki spesifik reseptörüne bağlandıktan sonra glukoza bağımlı insülin ekzositozunu potansiyalize eder.

$GLP-1$ 'in beta hücresinde insülin salınımını artırma mekanizmasında görev alan moleküler yolaklar ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

GLP-1

reseptörü

G_q

protein kenetli bir reseptör olup, fosfolipaz C aktivasyonu üzerinden hücre içi kalsiyum depolarını boşaltarak etki gösterir.

cAMP

seviyelerindeki artış, yalnızca Protein Kinaz A (

PKA

) aktivasyonu üzerinden

K_{ATP}

kanallarını doğrudan kapatarak hücre membranını depolarize eder.

cAMP

tarafından aktive edilen Epac2 (Exchange protein directly activated by cAMP 2), Rim2 ve Munc13-1 gibi proteinlerle etkileşime girerek insülin içeren veziküllerin hazırlık (priming) ve ekzositoz süreçlerini hızlandırır.

GLP-1

reseptör aktivasyonu, hücre içi

cGMP

seviyelerini artırarak Protein Kinaz G (

PKG

) aracılığıyla voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını (

L-tipi

) inhibe eder.

İnkretin etkisi esas olarak

GLUT-2

taşıyıcılarının plazma membranındaki miktarını artırarak glukozun hücre içine giriş hızını (

V_{max}

) yükseltmekten kaynaklanır.

Show answer & explanation

Answer: $cAMP$ tarafından aktive edilen Epac2 (Exchange protein directly activated by cAMP 2), Rim2 ve Munc13-1 gibi proteinlerle etkileşime girerek insülin içeren veziküllerin hazırlık (priming) ve ekzositoz süreçlerini hızlandırır.

Answer

cAMP

tarafından aktive edilen Epac2'nin, Rim2 ve Munc13-1 proteinleri üzerinden insülin veziküllerinin priming ve ekzositoz süreçlerini hızlandırması doğrudur.

Pankreatik beta hücrelerinde

GLP-1

reseptör aktivasyonu,

G_s

proteini üzerinden adenilat siklazı uyararak hücre içi

cAMP

miktarını artırır. Artan

cAMP

, klasik

PKA

yolunun yanı sıra Epac2 (Exchange Protein Directly Activated by cAMP 2) isimli proteini aktive eder. Epac2, insülin veziküllerinin plazma membranına kenetlenmesini ve salınım için hazır hale getirilmesini (priming) sağlayan Rim2 ve Munc13-1 gibi ekzositoz proteinleri ile etkileşime girer. Bu mekanizma,

GLP-1

'in insülin salınımını glukozdan bağımsız olarak değil, glukoza yanıt olarak (potansiyalize edici) artırmasını sağlar.

Step-by-Step Solution

1

GLP-1

reseptör tipini belirle.

GLP-1

reseptörü, pankreatik beta hücrelerinde bulunan ve

G_s

proteini ile kenetli bir reseptördür.

Hormonun ikincil haberci sistemini anlamak için ilk adımdır.

2

İkincil haberci üretimini ve hedeflerini analiz et.

G_s

aktivasyonu adenilat siklazı uyarır,

cAMP

seviyesi artar.

cAMP

hem

PKA

'yı hem de Epac2'yi aktive eder.

İnkretin etkisinin moleküler dallanma noktasını tanımlar.

3

Epac2'nin ekzositoz üzerindeki etkisini değerlendir.

Epac2, bir 'guanine nucleotide exchange factor' (GEF) olarak çalışır ve Rim2 (Rab3-interacting molecule 2) ile Munc13-1 kompleksini etkileyerek insülin veziküllerinin ekzositoz öncesi 'priming' (hazırlanma) aşamasını güçlendirir.

GLP-1

'in glukoza bağımlı olarak insülin salınımını nasıl 'potansiyalize' ettiğini açıklar.

Key Concept

İnkretin Sinyal İletimi ve Epac2 Mekanizması

Question 14Question →

Pankreasın endokrin hormonları olan insülin, glukagon ve somatostatin; karbonhidrat, lipid ve protein metabolizmasını koordine etmek için spesifik sinyal iletim yolaklarını aktive eder. Bu hormonların reseptör özellikleri ve sinyal iletim mekanizmaları ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Glukagon, karaciğerde

G_s

proteinine kenetli reseptör aracılığıyla adenilat siklazı aktive ederek

cAMP

seviyesini artırır.

İnsülin reseptörü, ligand bağlanmasıyla konformasyonel değişikliğe uğrayan yedi transmembran geçişli bir reseptördür.

Somatostatin, hedef hücrelerde

G_s

proteini üzerinden adenilat siklazı uyararak diğer hormonların salınımını baskılar.

İnsülin, hücre içi

cAMP

düzeyini düşürmek amacıyla fosfodiesteraz (PDE) enzimini inhibe eder.

Glukagon, tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörüne bağlandıktan sonra reseptörün otofosforilasyonunu tetikler.

Show answer & explanation

Answer: Glukagon, karaciğerde $G_s$ proteinine kenetli reseptör aracılığıyla adenilat siklazı aktive ederek $cAMP$ seviyesini artırır.

Answer

Glukagonun karaciğerde

G_s

proteini aracılığıyla adenilat siklazı aktive ederek

cAMP

artışına neden olduğu ifade doğrudur.

Glukagon, karaciğer hücre yüzeyindeki spesifik reseptörüne bağlandığında

G_s

proteinini aktive eder. Bu protein, efektör enzim olan adenilat siklazı uyararak

ATP

'den

cAMP

sentezini artırır. Artan

cAMP

, Protein Kinaz A (PKA)'yı aktive ederek metabolik enzimleri fosforiller.

Step-by-Step Solution

1

Reseptör tiplerini belirle.

İnsülin: Tirozin Kinaz (RTK); Glukagon: GPCR (

G_s

); Somatostatin: GPCR (

G_i

).

Her hormonun hücre içi sinyal iletimi, bağlandığı reseptör yapısı ile başlar.

2

İkincil haberci yanıtlarını analiz et.

Glukagon

cAMP

artışına, Somatostatin

cAMP

azalışına neden olur; İnsülin ise de-fosforilasyon ve

cAMP

yıkımı (PDE aktivasyonu) sağlar.

Metabolik etkiler bu ikincil habercilerin aktive ettiği kinazlar veya fosfatazlar üzerinden gerçekleşir.

3

Seçenekleri bu bilgilerle karşılaştır.

Glukagonun

G_s

ve

cAMP

artışı ile ilişkisi temel etki mekanizmasıdır.

Sinyal iletim yolağının bileşenlerinin doğru eşleştirilmesi gereklidir.

Key Concept

Pankreas hormonlarının (İnsülin, Glukagon, Somatostatin) sinyal iletim mekanizmalarındaki temel farklar.

Practice More

İnsülinin Protein Fosfataz-1 (PP-1) üzerindeki etkisini ve glikojen sentaz aktivasyonu ile ilişkisini gözden geçirin.

Estimated Time:1m 0s

Question 15Question →

Karaciğerde metabolik dengenin korunması, insülin ve glukagonun sadece glikoz ve lipid metabolizması üzerindeki etkileriyle değil, aynı zamanda hücresel bileşenlerin yıkımı ve geri dönüşümünü sağlayan otopaji (otofaji) süreci üzerindeki zıt regülasyonlarıyla da sağlanır. Tokluk durumunda insülin otopajiyi baskılarken, açlık durumunda glukagon bu süreci uyararak glukoneogenez için gerekli olan amino asitlerin salınımını kolaylaştırır.

Bu iki hormonun otopaji üzerindeki moleküler kontrol mekanizmaları ve sinyal iletim yolları karşılaştırıldığında, aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

İnsülin,

PI3K/Akt

sinyal yolağı üzerinden

mTORC1

kompleksini aktive ederek, otopajiyi başlatan

ULK1

(

Unc-51

like kinase

1

) kompleksini inhibitör bir bölgeden fosforile eder ve otopajiyi baskılar.

Glukagon,

cAMP/PKA

yoluyla

mTORC1

aktivitesini doğrudan artırarak, açlık sırasında proteinlerin korunması amacıyla otopajinin durdurulmasını sağlar.

Somatostatin,

G_i

proteinine bağlı reseptörleri aracılığıyla

cAMP

düzeyini düşürerek protein fosfataz

1

(PP1) aktivitesini uyarır ve insülinin otopaji üzerindeki etkisini sinerjik olarak güçlendirir.

İnsülin reseptör tirozin kinaz aktivitesi, otopaji veziküllerinin oluşumunda görevli olan

LC3

proteinlerini doğrudan fosforile ederek katalitik aktivitelerini irreversibl olarak inhibe eder.

Glukagon,

G_q

protein aracılı fosfolipaz C aktivasyonu ile hücre içi

Ca^{2+}

artışına neden olur ve bu durum

mTORC1

kompleksinin nükleusa translokasyonunu sağlayarak otopajiyi baskılar.

Show answer & explanation

Answer: İnsülin, $PI3K/Akt$ sinyal yolağı üzerinden $mTORC1$ kompleksini aktive ederek, otopajiyi başlatan $ULK1$ ( $Unc-51$ like kinase $1$ ) kompleksini inhibitör bir bölgeden fosforile eder ve otopajiyi baskılar.

Answer

İnsülinin

PI3K/Akt

yolağı üzerinden

mTORC1

kompleksini aktive ederek

ULK1

enzimini inhibe etmesi ve otopajiyi baskılaması doğrudur.

İnsülin, tokluk durumunda anabolik süreçleri uyarırken katabolik bir süreç olan otopajiyi baskılar. Bu baskılama,

PI3K/Akt

sinyal yolunun sonundaki

mTORC1

(mammalian target of rapamycin complex 1) enziminin aktivasyonu ile gerçekleşir. Aktif

mTORC1

, otopajinin tetiklenmesi için gerekli olan

ULK1

kinazını inhibitör bir bölgeden fosforile ederek otopagozom oluşumunu engeller.

Step-by-Step Solution

1

İnsülin sinyal iletiminin başlangıcını analiz et.

İnsülin, reseptör tirozin kinaz aktivitesi sonrası

IRS-1

üzerinden

PI3K

ve ardından

Akt

(Protein Kinaz B) aktivasyonuna yol açar.

Hormonun hücresel etkilerini başlatmak için temel sinyal kaskadının belirlenmesi gerekir.

2

Akt

ile

mTORC1

arasındaki bağlantıyı kur.

Akt

,

TSC1/2

kompleksini inhibe ederek

Rheb-GTP

düzeyini artırır ve bu da

mTORC1

kompleksini aktive eder.

mTORC1

, hücrenin temel besin sensörü ve otopaji inhibitörüdür.

3

mTORC1

'in otopaji başlatıcı kompleksi (

ULK1

) üzerindeki etkisini belirle.

mTORC1

,

ULK1

proteinini Ser757 bölgesinden fosforile ederek onun

AMPK

ile etkileşimini engeller ve otopajiyi başlatma yeteneğini baskılar.

Otopajinin moleküler düzeyde nasıl durdurulduğunu açıklamak için bu spesifik etkileşim gereklidir.

4

Glukagonun zıt etkisini değerlendir.

Glukagon açlıkta artar,

cAMP/PKA

ve

AMPK

üzerinden otopajiyi uyararak proteolizi hızlandırır ve glukoneogenez için substrat sağlar.

Soruda istenen karşılaştırmanın tamamlanması için diğer hormonun rolü netleştirilmelidir.

Key Concept

İnsülin,

mTORC1

aktivasyonu aracılığıyla otopajinin ana düzenleyicisi olan

ULK1

kompleksini inhibe ederek hücresel protein yıkımını (otopaji) baskılar.

Practice More

İnsülinin otopajiyi baskılamasına karşın, açlıkta

AMPK

aktivasyonunun

ULK1

üzerindeki aktive edici etkilerini inceleyebilirsiniz.

Estimated Time:2m 0s

Question 16Question →

52 yaşında bir kadın hasta; hafif seyreden diabetes mellitus, safra kesesi taşları (kolelityazis) ve yağlı dışkılama (steatore) şikayetleriyle başvuruyor. Yapılan radyolojik görüntülemelerde pankreas gövdesinde sınırlı bir kitle saptanıyor. Bu hastada pankreas adacık hücrelerinden köken alan tümörden (Somatostatinoma) aşırı salınan hormonun, hedef hücrelerdeki temel etki mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

Spesifik SSTR reseptörlerine bağlanarak

G_i

proteini üzerinden adenilat siklazı inhibe etmesi ve hücre içi

cAMP

düzeyini düşürmesi

G_s

proteinine kenetli reseptörler aracılığıyla adenilat siklazı aktive ederek

cAMP

artışı üzerinden protein kinaz A (PKA) aktivitesini uyarması

İntrasellüler reseptörlerine bağlanarak hormon-reseptör kompleksi oluşturması ve gen transkripsiyonunu doğrudan modüle etmesi

Tirozin kinaz aktivitesi gösteren reseptörleri üzerinden

IRS-1

fosforilasyonu ile

PI3K/Akt

sinyal yolağını aktive etmesi

G_q

proteini üzerinden fosfolipaz C aktivasyonu ile hücre içi

Ca^{2+}

ve diasilgliserol (

DAG

) düzeylerini artırması

Show answer & explanation

Answer: Spesifik SSTR reseptörlerine bağlanarak $G_i$ proteini üzerinden adenilat siklazı inhibe etmesi ve hücre içi $cAMP$ düzeyini düşürmesi

Answer

Somatostatinoma kliniğinde aşırı salınan somatostatin, spesifik somatostatin reseptörlerine (SSTR) bağlanarak

G_i

proteinleri aracılığıyla adenilat siklazı inhibe eder ve hücre içi

cAMP

düzeylerini düşürür.

Hastada görülen belirtiler bir somatostatinoma (somatostatin salgılayan tümör) vakasını tanımlamaktadır. Somatostatin, hücre yüzeyindeki SSTR reseptörlerine bağlanır ve inhibitör G-proteini (

G_i

) üzerinden adenilat siklaz enzimini baskılayarak hücre içi

cAMP

düzeylerini düşürür. Bu durum, diğer hormonların ekzositozla salınımını engelleyen temel moleküler mekanizmadır.

Step-by-Step Solution

1

Klinik tabloyu analiz et

Diabetes mellitus, kolelityazis ve steatore üçlemesi 'Somatostatinoma' (İnhibitör Sendrom) tanısına işaret eder.

Somatostatinin insülin (diyabet), kolesistokinin (safra taşı) ve pankreatik enzim (steatore) salınımını genel olarak inhibe etmesi bu tabloyu açıklar.

2

Somatostatinin moleküler mekanizmasını belirle

Somatostatin, SSTR reseptörleri üzerinden

G_i

proteinini aktive eder.

İnhibitör etkilerin çoğu ikincil haberci olan

cAMP

sentezinin baskılanmasına dayanır.

3

Sinyal yolağını tamamla

G_i

aktivasyonu

\rightarrow

Adenilat Siklaz inhibisyonu

\rightarrow

\downarrow

cAMP

.

Düşük

cAMP

seviyeleri, vezikül ekzositozunu ve protein kinaz aktivitesini azaltarak hormon salınımını baskılar.

Key Concept

Somatostatin, evrensel bir inhibitör hormondur ve pankreas adacıklarında Delta (

\delta

) hücrelerinden salınarak hem insülin hem de glukagonu

G_i

/

cAMP

yoluyla baskılar.

Practice More

İnsülinin tirozin kinaz reseptörü aktivasyonu sonrası Akt/PKB üzerinden GLUT-4 translokasyonunu nasıl sağladığını incelemek konuyu tamamlayacaktır.

Estimated Time:1m 30s

Question 17Question →

Pankreas adacık içi (intra-islet) parakrin düzenleme mekanizmaları, kan glukoz homeostazının sürdürülmesinde kritik öneme sahiptir. Beta hücrelerinden salınan insülinin, komşu alfa hücreleri üzerindeki glukagon baskılayıcı etkisi sadece sistemik bir yanıt değil, doğrudan bir parakrin sinyal iletimi sonucudur. İnsülinin, alfa hücreleri üzerindeki bu inhibitör etkisinin altında yatan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

İnsülin reseptörü aktivasyonu ile

PI3K

yolağının tetiklenmesi ve buna bağlı olarak

K_{ATP}

kanallarının açılarak hücrenin hiperpolarize olması

G_i

protein bağımlı bir mekanizma ile adenilat siklaz enziminin inhibe edilmesi ve hücre içi

cAMP

düzeyinin düşürülmesi

K_{ATP}

kanallarının doğrudan kapanması sonucu oluşan membran depolarizasyonu ve voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının aktivasyonu

Fosfodiesteraz-3B (

PDE3B

) enziminin aktivasyonu yoluyla

cAMP

yıkımının hızlandırılması ve protein kinaz A (

PKA

) aktivitesinin baskılanması

Fosfolipaz C (

PLC

) aktivasyonu sonucu

IP_3

oluşumu ve endoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımının uyarılması

Show answer & explanation

Answer: İnsülin reseptörü aktivasyonu ile $PI3K$ yolağının tetiklenmesi ve buna bağlı olarak $K_{ATP}$ kanallarının açılarak hücrenin hiperpolarize olması

Answer

İnsülin reseptörü aktivasyonu ile

PI3K

yolağının tetiklenmesi ve buna bağlı olarak

K_{ATP}

kanallarının açılarak hücrenin hiperpolarize olması

İnsülin, alfa hücrelerindeki RTK tipi reseptörüne bağlanarak

PI3K

yolağını aktive eder. Bu yolak, alfa hücrelerinde bulunan

K_{ATP}

kanallarının açık kalma olasılığını artırarak hücreden

K^+

çıkışına ve membran hiperpolarizasyonuna yol açar. Hiperpolarize olan hücrede voltaj bağımlı kalsiyum kanalları açılamaz ve sonuç olarak glukagon salınımı baskılanır.

Step-by-Step Solution

1

Alfa hücreleri üzerindeki insülin reseptör tipini belirle

İnsülin reseptörü bir tirozin kinazdır (RTK).

Sinyal iletim yolunun başlangıç noktasını anlamak için reseptör tipini bilmek gerekir.

2

Downstream (alt akış) sinyal moleküllerini analiz et

IRS

(İnsülin reseptör substratı) üzerinden

PI3K

(Fosfoinozitid 3-kinaz) aktivasyonu gerçekleşir.

RTK aktivasyonu klasik olarak

PI3K

ve

MAPK

yolaklarını uyarır.

3

Sinyal yolunun iyon kanalları üzerindeki etkisini değerlendir

PI3K

aktivasyonu, alfa hücrelerinde

K_{ATP}

kanallarının açılmasını tetikler.

Parakrin inhibisyonun gerçekleşmesi için hücrenin elektriksel aktivitesinin bastırılması gerekir.

4

Hücresel yanıtı sonuçlandır

Hücreden dışarı

K^+

çıkışı artar, membran potansiyeli daha negatif olur (hiperpolarizasyon) ve glukagon ekzositozu durur.

Hiperpolarizasyon, voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını kapalı tutarak salınımı engeller.

Key Concept

İnsülinin intra-islet (adacık içi) parakrin etkisi

Practice More

İnsülin direnci durumunda bu parakrin yolun bozulmasının postprandiyal hiperglukagonemiye nasıl katkıda bulunduğunu inceleyebilirsiniz.

Estimated Time:3m 0s

Question 18Question →

Pankreasın endokrin fonksiyonlarını düzenleyen insülin, glukagon ve somatostatin hormonlarının reseptör yapıları ve hücre içi sinyal iletim mekanizmaları ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Glukagon, hem karaciğer hem de iskelet kası hücrelerinde

cAMP

artışı üzerinden glikojen yıkımını uyararak kan glukoz düzeyini yükseltir.

İnsülin reseptörü, ligand bağlandığında hücre dışı yerleşimli

\alpha

alt birimlerinin ototransfosforilasyonu ile aktive olan bir tetramerdir.

Somatostatin, hedef hücrelerde

G_i

proteini aracılığıyla adenilat siklaz aktivitesini baskılayarak ikincil haberci olan

cAMP

düzeyini düşürür.

İnsülin, hücre içindeki metabolik etkilerini temel olarak

G_s

proteini üzerinden adenilat siklazı aktive ederek gerçekleştirir.

Glukagonun karaciğerdeki temel etkisi, fruktoz 2,6-bifosfat sentezini artırarak glikoliz yolunu aktive etmektir.

Show answer & explanation

Answer: Somatostatin, hedef hücrelerde $G_i$ proteini aracılığıyla adenilat siklaz aktivitesini baskılayarak ikincil haberci olan $cAMP$ düzeyini düşürür.

Answer

Somatostatin,

G_i

proteini üzerinden adenilat siklazı inhibe ederek hücre içi

cAMP

düzeyini düşürür ve bu yolla diğer hormonların salınımını baskılar.

Somatostatin, pankreas adacıklarındaki

D

hücrelerinden salınır ve parakrin bir etkiyle hem insülin hem de glukagon salınımını inhibe eder. Bu etkisini

G_i

proteinine kenetli somatostatin reseptörleri (

SSTR

) üzerinden adenilat siklazı inhibe edip, hücre içi

cAMP

düzeyini düşürerek gerçekleştirir.

Step-by-Step Solution

1

Hormonların reseptör tiplerini sınıflandırın.

İnsülin reseptörü tirozin kinaz yapısındayken, glukagon (

G_s

) ve somatostatin (

G_i

)

G

proteini ile kenetli reseptörlerdir.

Hormonların etki mekanizmalarını anlamak için ilk adım reseptör tipini belirlemektir.

2

İkincil haberci sistemlerini ve hedef doku dağılımlarını karşılaştırın.

Glukagon karaciğerde

cAMP

artışına neden olurken, somatostatin

cAMP

azalmasına neden olur. İskelet kasında glukagon reseptörü yoktur.

Yanlış seçenekleri elemek için doku özgüllüğü ve sinyal iletim yolağı bilgisi kullanılır.

Key Concept

Pankreas hormonlarının (İnsülin, Glukagon, Somatostatin) reseptör tipleri ve sinyal iletim yolakları arasındaki temel farklar.

Estimated Time:1m 15s

Question 19Question →

Açlık durumunda veya insülin eksikliğinde (örneğin kontrolsüz Tip 1 diyabet) artan glukagon salınımı, karaciğerde glukoneojenik genlerin ( $PEPCK$ ve $G6Pase$ ) ekspresyonunu hızla uyarır. Bu süreçte sitozolde $cAMP$ seviyelerindeki artış, normalde $14-3-3$ proteinlerine bağlı olarak inaktif halde tutulan bir transkripsiyonel ko-aktivatörün defosforillenmesini ve çekirdeğe transloke olmasını sağlar. Çekirdek içerisinde $CREB$ ( $cAMP$ response element binding protein) ile kompleks oluşturarak glukoneogenezden sorumlu genlerin promoter bölgesine bağlanan bu regülatör protein aşağıdakilerden hangisidir?

CRTC2

(

TORC2

)

FoxO1

SREBP-1c

mTORC1

GSK-3

Show answer & explanation

Answer: $CRTC2$ ( $TORC2$ )

Answer

Sitozolde 14-3-3 proteinine bağlı tutulan ve cAMP artışı ile defosforille olup çekirdeğe geçerek CREB ile etkileşime giren molekül

CRTC2

(

TORC2

)'dir.

Doğru yanıt olan

CRTC2

(

CREB

-regulated transcription coactivator 2), glukagon sinyali ile

PKA

üzerinden aktive olan ve çekirdekte

CREB

ile kompleks oluşturarak glukoneogenezi başlatan temel regülatördür. Sitozolde

14-3-3

proteinlerine bağlı olarak tutulması ve

cAMP

artışı ile çekirdeğe geçmesi bu mekanizmanın en spesifik basamağıdır.

Step-by-Step Solution

1

Glukagonun karaciğerdeki G-proteini kenetli reseptörüne (

G_{\alpha s}

) bağlanması.

Adenilat siklaz enziminin aktivasyonu.

Hormon sinyalinin hücre içine iletilmesi için ilk basamaktır.

2

İntraselüler

cAMP

düzeylerinin artması ve Protein Kinaz A (

PKA

) aktivasyonu.

SIK

(Salt-inducible kinase) enziminin fosforillenerek inhibe edilmesi.

SIK

, normalde

CRTC2

'yi fosforilleyerek sitozolde tutulmasını sağlar.

3

SIK

inhibisyonu sonrası

CRTC2

'nin (veya

TORC2

) defosforillenmesi.

CRTC2

'nin

14-3-3

şaperon proteininden ayrılması.

Fosfat gruplarının uzaklaştırılması,

14-3-3

proteinine olan afiniteyi ortadan kaldırır.

4

CRTC2

'nin çekirdeğe translokasyonu ve

CREB

ile birleşmesi.

PGC-1\alpha

,

PEPCK

ve

G6Pase

genlerinin transkripsiyonunun artması.

CRTC2

,

CREB

için gerekli bir ko-aktivatör olarak promoter bölgesindeki stabiliteyi sağlar.

Key Concept

Glukagonun karaciğerdeki glukoneojenik gen ekspresyonunu

CRTC2

/

CREB

yolağı üzerinden düzenlemesi.

Practice More

İnsülinin

SIK

aktivitesi ve

CRTC2

'nin sitozolde tutulması üzerindeki etkilerini inceleyiniz.

Alternative Method

Sinyal iletim basamaklarını takip ederek

cAMP \rightarrow PKA \rightarrow SIK

inhibisyonu

\rightarrow CRTC2

aktivasyonu zincirini hatırlamak soruyu çözdürür.

Estimated Time:2m 0s

Question 20Question →

Sağlıklı bir bireyde yemek sonrası yükselen kan glukoz düzeyini dengelemek amacıyla pankreastan salınan insülinin, iskelet kası ve yağ dokusunda glukoz alımını hızlandırmak için kullandığı temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

GLUT4

adı verilen glukoz taşıyıcılarının hücre içi veziküllerden plazma membranına yerleşmesini (translokasyonu) sağlaması

Adenilat siklaz enzimini aktive ederek hücre içi

cAMP

düzeyini artırması

Karaciğer ve kaslarda glikojen fosforilaz enzimini aktive ederek glikojen yıkımını uyarması

Hücre zarına yerleşmiş olan

GLUT1

taşıyıcılarının gen ekspresyonunu baskılaması

Show answer & explanation

Answer: $GLUT4$ adı verilen glukoz taşıyıcılarının hücre içi veziküllerden plazma membranına yerleşmesini (translokasyonu) sağlaması

Answer

İnsülinin kas ve yağ dokusunda glukoz alımını artırmasının temel mekanizması, hücre içindeki veziküllerde bulunan

GLUT4

taşıyıcılarının plazma membranına translokasyonudur.

İnsülin, iskelet kası ve yağ dokusu gibi insüline duyarlı dokularda, hücre içinde hazır bekleyen

GLUT4

glukoz taşıyıcılarının plazma membranına yerleşmesini (translokasyon) tetikleyerek glukozun hücre içine giriş hızını binlerce kat artırır.

Step-by-Step Solution

1

İnsülinin hedef hücredeki (kas veya yağ hücresi) reseptörüne bağlanması.

Reseptörün hücre içi bölgesindeki tirozin kinaz aktivitesinin başlaması ve otofosforilasyon.

Sinyal iletim yolunun tetiklenmesi için liganda bağımlı reseptör aktivasyonu gereklidir.

2

İnsülin reseptör substratlarının (

IRS

) ve ardından

PI3

-Kinaz yolunun aktivasyonu.

Hücre içinde sinyal iletiminin

GLUT4

içeren veziküllere kadar ulaşması.

PI3

-Kinaz yolu, insülinin metabolik etkilerinin (glukoz alımı gibi) ana ileticisidir.

3

GLUT4

taşıyıcılarının hücre içi veziküllerden plazma membranına taşınması ve zara kaynaşması.

Hücre zarındaki glukoz taşıyıcı kapasitesinin hızla artması.

GLUT4

, insüline duyarlı dokularda glukozun kolaylaştırılmış difüzyonla hücreye girmesini sağlayan ana proteindir.

Key Concept

İnsülin, kas ve yağ dokusunda glukoz alımını

GLUT4

translokasyonu üzerinden kontrol eder.

Hints

1

İnsülinin hedef hücrelerdeki en hızlı etkisi, halihazırda sentezlenmiş proteinlerin yerini değiştirmektir.

Practice More

GLUT2

ve

GLUT4

taşıyıcılarının hangi dokularda bulunduğu ve insülin duyarlılıkları arasındaki farkları gözden geçirin.

Estimated Time:45s

Pankreas Hormonları

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Hints

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Hints

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Practice More

Answer