Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorKanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Kanser epidemiyolojisi ve moleküler karsinogenez arasındaki ilişkiyi inceleyen bir araştırmada; Aflatoksin B1B_1 maruziyetinin yoğun olduğu coğrafi bölgelerde görülen Hepatosellüler Karsinom (HSKHSK) vakalarında, TP53TP53 geninde son derece spesifik bir nokta mutasyonu (G→TG \rightarrow T transversiyonu, kodon 249249) saptanmıştır.

Bu mutasyonun moleküler karsinogenez sürecindeki temel sonucu ve karsinojenik ajanın etki mekanizması ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

  1. Mutasyon sonucu p53 proteininin DNA'ya bağlanma yeteneği kaybolur ve DNA hasarı durumunda hücre döngüsünün G1/SG_1/S kontrol noktasında durdurulması engellenir.Cevap
  2. B
    Aflatoksin B1B_1, direkt etkili bir karsinojen olup metabolik aktivasyona ihtiyaç duymadan DNA ile kovalent bağlar kurarak mutasyonu başlatır.
  3. C
    Kodon 249249 mutasyonu bir 'gain of function' (fonksiyon kazancı) mutasyonu olup, p53'ün onkojenik bir protein gibi davranarak hücre proliferasyonunu aktif olarak uyarmasını sağlar.
  4. D
    Bu spesifik mutasyon, p53'ün MDM2 tarafından yıkımını tamamen engelleyerek hücrede p53 birikimine ve kontrolsüz apoptoza yol açar.
  5. E
    Mutasyonun temel etkisi, p21p21 (WAF1/CIP1WAF1/CIP1) ekspresyonunu artırarak siklin bağımlı kinazların (CDKCDK) aşırı aktivasyonuna ve kontrolsüz hücre bölünmesine neden olmasıdır.

Cevap

Aflatoksin B1B_1 maruziyeti sonucu oluşan TP53TP53 kodon 249249 mutasyonu, p53 proteininin DNA'ya bağlanma yeteneğini bozarak G1/SG_1/S kontrol noktasının kaybına neden olur.
Aflatoksin B1B_1, özellikle HSKHSK gelişiminde rol oynayan dolaylı etkili bir karsinojendir. Metabolik aktivasyon sonrası DNA'daki guanin bazlarına bağlanarak TP53TP53 geninin 249249. kodonunda spesifik bir mutasyona neden olur. Bu durum, p53 proteininin yapısal bütünlüğünü bozarak DNA'ya bağlanmasını ve hücre döngüsünü G1/SG_1/S sınırında durdurma yeteneğini engeller.

Adım Adım Çözüm

1
Karsinojenin metabolik yolunun belirlenmesi
Aflatoksin B1B_1, karaciğerde sitokrom P450P450 (CYP3A4CYP3A4) aracılığıyla oldukça reaktif olan 'Aflatoksin B1B_1-8,98,9-epoksid' formuna dönüşür.
Dolaylı etkili karsinojenlerin DNA hasarı verebilmesi için metabolik aktivasyon şarttır.
2
DNA hasarının ve mutasyonun analiz edilmesi
Aktif epoksid, DNA'daki guanin bazlarına saldırarak kodon 249249'da G→TG \rightarrow T transversiyonuna yol açar.
Bu spesifik mutasyon imzası, epidemiyolojik olarak Aflatoksin maruziyetinin kanıtıdır.
3
Proteinin fonksiyonel kaybının değerlendirilmesi
p53 proteininin DNA bağlama domaini bozulur, p21 gibi downstream hedeflerin transkripsiyonu durur ve G1/SG_1/S fazında hücre durdurulamaz.
p53 fonksiyon kaybı, genomik instabilitenin ve karsinogenezin en kritik basamaklarından biridir.

Anahtar Kavram

Aflatoksin B1B_1 ve TP53TP53 spesifik mutasyon ilişkisi

Daha Fazla Pratik

Kimyasal karsinogenezde initiation (başlatma) ve promotion (ilerletme) basamakları arasındaki farkları ve direkt/dolaylı karsinojenlerin bu basamaklardaki rollerini tekrar ediniz.
Tahmini Süre:3m 0s
Bu soruyu puanla

Konular

Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Bu konudan daha fazla soru