Examkin

Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

49 soru

Soru 1Soru →

Moleküler karsinogenez sürecinde hücre döngüsünün G1 fazından S fazına geçişini kontrol eden ve "hücre döngüsünün valisi" (governor) olarak tanımlanan RBRB (retinoblastom) yolu, insan kanserlerinin çoğunda disfonksiyoneldir. Bu yolaktaki proteinlerin etkileşimi ve karsinogenezdeki rolleri dikkate alındığında, aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Hücre büyüme sinyalleri ile aktifleşen CyclinD/CDK4Cyclin D / CDK4 kompleksi RBRB proteinini hiperfosforile ederek E2FE2F transkripsiyon faktörlerinin serbest kalmasını sağlar.

Cevap

Hücre büyüme sinyalleri ile aktifleşen Cyclin D / CDK4 kompleksi RB proteinini hiperfosforile ederek E2F transkripsiyon faktörlerinin serbest kalmasını sağlar.
Hücre döngüsü ilerlemesi sırasında büyüme faktörleri CyclinDCyclin D ekspresyonunu artırır. CyclinDCyclin D, CDK4CDK4 veya CDK6CDK6 ile birleşerek RBRB proteinini hiperfosforile eder. Fosforillenen RBRB, tuttuğu E2FE2F transkripsiyon faktörlerini serbest bırakır. Serbest kalan E2FE2F, hücrenin S fazına girmesi için gerekli olan genlerin (örneğin CyclinECyclin E) transkripsiyonunu başlatır. Bu süreç, karsinogenezde kontrolsüz hücre çoğalmasının temel mekanizmalarından biridir.

Adım Adım Çözüm

1
RB proteininin aktif ve inaktif formlarını ayırt edin.
Hipofosforile RBRB = Aktif (Baskılayıcı); Hiperfosforile RBRB = İnaktif (Baskı kalkar).
RBRB proteini fosforilasyon durumuyla hücre döngüsünü kontrol eder.
2
Upstream düzenleyicilerin (Cyclin D, CDK4, p16) RB üzerindeki etkisini analiz edin.
CyclinD/CDK4Cyclin D / CDK4 kompleksi RBRB'yi fosforile eder; p16p16 ise bu kompleksi durdurarak fosforilasyonu engeller.
Hücre döngüsü ilerlemesi için RBRB'nin inaktive edilmesi (fosforillenmesi) gerekir.
3
E2F transkripsiyon faktörü ile etkileşimi belirleyin.
RBRB fosforillendiğinde E2FE2F'yi serbest bırakır, serbest kalan E2FE2F S fazı genlerini aktive eder.
E2FE2F, DNA sentezi için gerekli enzimlerin ekspresyonunu sağlar.

Anahtar Kavram

Hücre döngüsünün G1-S kontrolü (The Governor Pathway)
Soru 2Soru →

Kolorektal karsinogenezde en sık görülen moleküler yolak olan 'kromozomal instabilite' (supresör) yolağında, normal kolon epiteli hücrelerinde 'gatekeeper' (kapı bekçisi) fonksiyonu görerek adenom gelişimini başlatan ve sitoplazmik β\beta-katenin yıkımını kontrol eden gen aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: APCAPC (Adenomatöz Polipozis Koli)

Cevap

Adenomatöz Polipozis Koli (APCAPC) geni, kolorektal karsinogenezin kromozomal instabilite yolağında mutasyona uğrayan ilk gendir.
Kromozomal instabilite yolağında (klasik yolak) normal kolon mukozasında adenom oluşumunu başlatan ilk genetik olay APCAPC tümör supresör geninin inaktivasyonudur. Bu gen, Wnt sinyal yolağının negatif bir regülatörü olarak görev yapar ve sitoplazmik β\beta-katenin düzeylerini kontrol ederek hücre çoğalmasını sınırlar.

Adım Adım Çözüm

1
Kromozomal instabilite yolağının başlangıcını tanımlama
Bu yolak 'Vogelstein modeli' olarak da bilinir ve normal mukozadan adenoma geçiş süreciyle başlar.
Yolağın ilk ve zorunlu adımı 'gatekeeper' genlerin inaktivasyonudur.
2
APCAPC geninin fonksiyonunu analiz etme
APCAPC proteini normalde β\beta-katenini fosforile ederek yıkımını sağlar; mutasyonunda β\beta-katenin çekirdeğe giderek hücre proliferasyonunu artırır.
APCAPC mutasyonu epitelyal hücrelerin apoptozdan kaçmasına ve klonal genişlemesine neden olur.

Anahtar Kavram

Adenoma-Karsinom Dizisi ve APCAPC Geninin Başlatıcı Rolü
Tahmini Süre:1m 15s
Soru 3Soru →

Kanser epidemiyolojisi ve karsinogenez mekanizmaları ile ilgili klinik ve biyolojik bilgiler göz önüne alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Epstein-Barr virüsü (EBV); Burkitt lenfoma, nazofarenks karsinomu ve bazı Hodgkin lenfoma tiplerinin patogenezinde etyolojik bir faktör olarak rol oynar.

Cevap

Epstein-Barr virüsünün (EBV) Burkitt lenfoma, nazofarenks karsinomu ve Hodgkin lenfoma patogenezinde rol oynadığı ifadesi doğrudur.
Epstein-Barr virüsü (EBV), insanlarda saptanan ilk onkojenik virüstür. Özellikle B-lenfositlerini enfekte ederek klonal çoğalmaya yol açar (Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma) ve nazofarenks epiteli hücrelerinde transforme edici etki göstererek nazofarenks karsinomuna neden olur.

Adım Adım Çözüm

1
Epidemiyolojik verilerin değerlendirilmesi
Kadınlarda insidans liderinin meme kanseri olduğu saptandı.
Kanser istatistiklerinde cinsiyete özgü en sık görülen türleri ayırt etmek gerekir.
2
Karsinogenez evrelerinin analizi
İnisiyasyonun geri dönüşümsüz, promosyonun ise geri dönüşümlü süreçler olduğu belirlendi.
Karsinogenez basamaklarının moleküler ve hücresel özelliklerini anlamak tanım hatalarını önler.
3
Viral ve kimyasal karsinojen eşleşmelerinin kontrolü
EBV'nin lenfoproliferatif hastalıklarla, vinil klorürün ise karaciğer anjiyosarkomuyla ilişkisi doğrulandı.
Spesifik karsinojen-tümör ilişkileri onkolojinin temel epidemiyolojik bilgisidir.

Anahtar Kavram

Karsinogenez Evreleri ve Viral Onkogenez İlişkisi
Soru 4Soru →

Kanser epidemiyolojisi ve karsinogenez süreçleri değerlendirildiğinde; diyetle alınan aflatoksin B1 maruziyeti ile ilişkili hepatosellüler karsinom gelişiminde en sık saptanan karakteristik moleküler değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: p53p53 geninde kodon 249'da G→TG \rightarrow T transversiyonu

Cevap

Diyetle alınan aflatoksin B1 maruziyeti, karaciğerde p53p53 geninin 249. kodonunda guanin yerine timin gelmesine (G→TG \rightarrow T transversiyonu) neden olan spesifik bir mutasyon imzası bırakır.
Doğru yanıt olan p53p53 geninde kodon 249'daki G→TG \rightarrow T transversiyonu, aflatoksin B1'in karaciğerdeki mutajenik etkisinin en tipik göstergesidir. Aspergillus flavus tarafından üretilen bu toksin, özellikle sıcak ve nemli bölgelerde depolanan gıdalarla alınır ve kronik Hepatit B enfeksiyonu ile sinerjik etki göstererek hepatosellüler karsinom riskini artırır.

Adım Adım Çözüm

1
Karsinojenin metabolizmasını tanımla.
Aflatoksin B1, karaciğerde sitokrom P450P450 (CYP3A4CYP3A4) enzimleri ile reaktif epoksit formuna dönüştürülür.
Kimyasal karsinogenezde çoğu karsinojenin aktif formuna dönüşmesi için metabolik aktivasyon gerekir.
2
DNA hasarının hedefini belirle.
Aktif metabolit, p53p53 tümör baskılayıcı geninin 249. kodonundaki guanin bazına bağlanır.
p53p53, hücre döngüsü kontrolünde kritik bir 'genom bekçisi'dir.
3
Spesifik mutasyon tipini doğrula.
Guanin yerine timin gelmesi (G→TG \rightarrow T) sonucu Arjinin amino asidi Serin'e dönüşür (Arg249Ser).
Bu değişim, aflatoksin maruziyeti ile gelişen hepatosellüler karsinomlar için karakteristik bir moleküler imzadır.

Anahtar Kavram

Kimyasal karsinogenezde karsinojen-spesifik mutasyon imzaları (Aflatoksin B1 ve p53p53 kodon 249)
Tahmini Süre:1m 15s
Soru 5Soru →

Kanser epidemiyolojisi ve karsinogenez süreçleri dikkate alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Radon gazı maruziyeti, sigara içmeyen bireylerde akciğer kanseri gelişiminin en önemli nedenlerinden biridir.

Cevap

Radon gazı maruziyeti, sigara içmeyen bireylerde akciğer kanseri gelişiminin en önemli nedenlerinden biridir.
Radon gazı, uranyumun doğal bozunmasıyla oluşan renksiz ve kokusuz bir gazdır. Evlerin altındaki topraktan sızarak iç mekanlarda birikebilir. Sigara içmeyen bireylerde akciğer kanseri gelişiminde dünya genelinde en önemli risk faktörü olarak kabul edilmektedir.

Adım Adım Çözüm

1
Çevresel karsinojenlerin epidemiyolojik etkilerini hatırla.
Radon gazının sigara içmeyen popülasyonda akciğer kanseri riskini belirgin şekilde artırdığı bilgisine ulaşılır.
Radon, toprak altındaki uranyumun bozunmasıyla oluşan ve ev içi hava kirliliğine yol açabilen radyoaktif bir ajandır.
2
Asbest maruziyetindeki 'en sık' ve 'en spesifik' farkını analiz et.
Mezotelyomanın asbeste en spesifik tümör olduğu ancak akciğer kanserinin insidans olarak daha sık görüldüğü ayırt edilir.
TUS sınavlarında sıkça sorgulanan bir 'en sık' vs 'en spesifik' ayrımıdır.
3
Tümör belirteçlerinin ve paraneoplastik sendromların klinik yerini değerlendir.
Belirteçlerin taramadaki sınırlılığı ve PTHrP-yassı hücreli CA ilişkisi ile seçenekler elenir.
Yanlış seçeneklerin elenmesiyle doğru cevaba ulaşılır.

Anahtar Kavram

Epidemiyolojik Risk Faktörleri ve Karsinogenez İlişkileri
Soru 6Soru →

Kanser karsinogenezinde p53p53 tümör baskılayıcı proteininin yapısal bir mutasyonu olmasa dahi fonksiyonunu yitirmesine neden olan; p53p53 proteinine bağlanarak onun ubikuitinasyonunu ve proteozomal yıkımını tetikleyen, özellikle liposarkomlarda gen amplifikasyonu yoluyla aşırı eksprese edilen molekül aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: MDM2

Cevap

p53 proteinini ubikuitinleyerek proteozomal yıkıma uğratan ve liposarkomlarda amplifikasyonu görülen molekül MDM2'dir.
MDM2, bir E3 ubikuitin ligaz olarak görev yapar; p53 proteinine bağlanarak onu işaretler ve proteozomlarda parçalanmasını sağlar. Birçok kanser türünde, özellikle de liposarkomlarda MDM2 geninin amplifikasyonu saptanır. Bu durum, p53p53 geninin kendisi sağlam (wild-type) olsa bile, proteinin sürekli yıkılması nedeniyle p53 fonksiyonunun kaybına ve dolayısıyla karsinogeneze yol açar.

Adım Adım Çözüm

1
p53'ün regülasyon mekanizmasını değerlendir.
p53 proteini, hücrede sürekli sentezlenir ancak MDM2 proteini tarafından bağlanarak hızla yıkıma uğratılır (negatif geri bildirim döngüsü).
Normal hücrelerde p53 düzeyinin düşük tutulması hücre döngüsünün devamı için gereklidir.
2
Karsinogenezdeki sapmayı belirle.
MDM2 geninin amplifikasyonu (aşırı kopyalanması), p53 geninde mutasyon olmasa bile p53 proteininin aşırı yıkımına ve fonksiyon kaybına yol açar.
Fonksiyonel p53 eksikliği, genomik instabiliteye ve kontrolsüz proliferasyona neden olur.
3
Spesifik tümör ilişkisini hatırla.
MDM2 amplifikasyonu, özellikle iyi diferansiye ve dediferansiye liposarkomlar için karakteristik bir moleküler bulgudur.
Bu bilgi, sarkomların moleküler tanısında ve karsinogenez mekanizmalarının anlaşılmasında kritiktir.

Anahtar Kavram

p53 İnaktivasyon Mekanizmaları ve MDM2 Amplifikasyonu
Tahmini Süre:1m 0s
Soru 7Soru →

Kanser epidemiyolojisi ve karsinogenez süreçleri değerlendirildiğinde; plevranın primer malignitesi olan mezotelyoma gelişimi ile en güçlü mesleki ve çevresel ilişkisi bulunan karsinojen madde aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Asbest

Cevap

Asbest, mezotelyoma gelişimi ile en güçlü ve karakteristik ilişkiye sahip karsinojen maddedir.
Asbest (magnezyum silikat lifleri), plevranın primer tümörü olan mezotelyoma gelişiminde en önemli ve spesifik risk faktörüdür. Maruziyet sonrası latent periyodun 20-40 yıl kadar uzun olabilmesi epidemiyolojik açıdan kritiktir.

Adım Adım Çözüm

1
Hastalık ve anatomik bölge tanımlanır.
Mezotelyoma, plevra (akciğer zarı) veya periton gibi seröz zarların primer malignitesidir.
Soru kökündeki spesifik kanser türünün anatomik odağını belirlemek karsinojen eşleştirmesi için ilk adımdır.
2
Epidemiyolojik risk faktörleri taranır.
Mezotelyoma vakalarının yaklaşık %80'inden fazlasında mesleki veya çevresel asbest maruziyeti öyküsü bulunur.
Karsinogenez bilgisinde 'asbest-mezotelyoma' ilişkisi tıbbi literatürdeki en güçlü nedensel bağlardan biridir.
3
Diğer karsinojenlerin hedef organları ile ayırıcı tanı yapılır.
Benzen lösemi ile, vinil klorür karaciğer anjiosarkomu ile, anilin boyaları ise mesane kanseri ile ilişkilendirilerek seçenekler elenir.
Hatalı eşleştirmelerin ayıklanması doğru cevabı kesinleştirir.

Anahtar Kavram

Asbest maruziyeti ve mezotelyoma ilişkisi
Tahmini Süre:45s
Soru 8Soru →

İnsan Papilloma Virüsü (HPV) tip 16 ve 18 gibi yüksek riskli tiplerin serviks kanseri patogenezinde rol oynayan onkojenik etkileri ve moleküler karsinogenez mekanizmaları ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: E6E6 onkoproteini p53p53 tümör baskılayıcı proteinini ubikitin aracılı proteoliz ile degrade ederken, E7E7 onkoproteini RBRB proteinine bağlanarak E2FE2F transkripsiyon faktörünün serbest kalmasını sağlar.

Cevap

E6 onkoproteininin p53p53 proteinini yıkıma uğratması ve E7 onkoproteininin RBRB proteinine bağlanarak E2FE2F faktörünü serbest bırakması doğrudur.
Yüksek riskli HPV tiplerinin (16, 18) ürettiği E6E6 proteininin p53p53'ü ubikitin bağımlı yolakla degrade etmesi ve E7E7 proteininin RBRB proteinine bağlanarak E2FE2F transkripsiyon faktörünü serbest bırakması, hücre döngüsünün kontrolsüz ilerlemesine ve karsinogeneze yol açan temel moleküler mekanizmadır.

Adım Adım Çözüm

1
Yüksek riskli HPV onkoproteinlerini tanımla.
E6E6 ve E7E7 onkoproteinleri belirlendi.
Bu iki protein virüsün karsinogenik potansiyelinden sorumludur.
2
E6E6 proteininin hedef molekülünü ve etkisini belirle.
E6E6 proteininin p53p53 tümör baskılayıcı proteinine bağlanarak onu ubikitin-proteaz yoluyla yıktığı saptandı.
p53p53 kaybı, DNA hasarı durumunda apoptozisin engellenmesine yol açar.
3
E7E7 proteininin hedef molekülünü ve etkisini belirle.
E7E7 proteininin hipofosforile (aktif) RBRB proteinine bağlanarak onu inaktive ettiği ve normalde RBRB tarafından tutulan E2FE2F transkripsiyon faktörünü serbest bıraktığı saptandı.
Serbest kalan E2FE2F, hücrenin G1G_1 fazından SS fazına kontrolsüz geçişini sağlar.

Anahtar Kavram

HPV onkojenik proteinleri (E6E6 ve E7E7) ve hücre döngüsü kontrol noktalarının inaktivasyonu.

Daha Fazla Pratik

Diğer viral karsinogenez mekanizmalarını (örneğin HBV/HCV'nin kronik inflamasyon ve HBx proteini üzerinden etkileri) gözden geçirebilirsiniz.
Tahmini Süre:1m 15s
Soru 9Soru →

Moleküler karsinogenez sürecinde hücrelerin replikatif senesansı aşarak ölümsüzlük kazanması için telomer boyunun korunması temel bir gerekliliktir. Somatik hücrelerin çoğunda baskılanmış olan telomeraz enziminin katalitik alt birimini kodlayan TERTTERT geninin yeniden aktivasyonu, insan kanserlerinin yaklaşık %90'ında görülür. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bu aktivasyonun en yaygın mekanizmasının TERTTERT geninin protein kodlamayan promotör bölgesindeki spesifik nokta mutasyonları (özellikle −124-124 ve −146-146 bp bölgelerinde) olduğunu göstermiştir. Bu mutasyonlar, yeni ETSETS transkripsiyon faktörü bağlanma bölgeleri oluşturarak genin aşırı ekspresyonuna yol açar.

Buna göre, TERTTERT promotör mutasyonlarının en yüksek prevalansla (yaklaşık %60-80 oranında) saptandığı malignite aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Mesane kanseri (Ürotelyal karsinom)

Cevap

Mesane kanseri (Ürotelyal karsinom)
Doğru yanıt olan mesane kanseri (ürotelyal karsinom) seçeneği, TERTTERT promotör mutasyonlarının en sık saptandığı klinik tablolardan biridir. Bu mutasyonlar özellikle düşük seviyeli yenilenme kapasitesine sahip dokulardan köken alan kanserlerde (MSS, mesane, deri) çok yaygındır ve tanısal/prognostik bir biyobelirteç olarak önem kazanmaktadır.

Adım Adım Çözüm

1
Karsinogenezde telomer korunma mekanizmalarını analiz et.
Hücrelerin sınırsız bölünme yeteneği kazanması için telomeraz aktivasyonunun (TERT) gerekli olduğu anlaşıldı.
Telomerler her bölünmede kısalır; kısalma durmazsa hücre ölüme gider.
2
TERTTERT gen aktivasyon mekanizmalarını karşılaştır.
Gen amplifikasyonu, translokasyon ve promotör nokta mutasyonları arasında en yaygın olanın promotör mutasyonu olduğu belirlendi.
Promotör mutasyonları, transkripsiyonu doğrudan artıran yeni bağlanma bölgeleri (ETS) oluşturur.
3
Tümör tiplerine göre mutasyon prevalansını değerlendir.
Mesane kanseri, glioblastoma ve melanomun bu spesifik mutasyon için en yüksek risk grubunda olduğu saptandı.
Epidemiyolojik ve moleküler veriler, ürotelyal karsinomların %60-80'inde bu mutasyonun bulunduğunu göstermektedir.

Anahtar Kavram

Moleküler karsinogenezde ölümsüzlük kazanımı ve TERT promotör mutasyonlarının tümör spesifik prevalansı.
Soru 10Soru →

Yüksek riskli Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonlarında karsinogenez süreci, viral onkoproteinlerin konak hücrenin tümör baskılayıcı gen ürünleri ile etkileşime girmesiyle tetiklenir. Bu süreçte rol oynayan HPV E7 onkoproteininin temel moleküler hedefi ve bu etkileşimin hücre döngüsü üzerindeki sonucu aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Retinoblastoma (Rb) proteinine bağlanıp inaktive etmesi – E2F transkripsiyon faktörünün serbest kalarak hücrenin S fazına girmesi

Cevap

HPV E7 onkoproteini, Retinoblastoma (Rb) tümör baskılayıcı proteinine bağlanarak E2F transkripsiyon faktörünün serbest kalmasını sağlar.
Yüksek riskli HPV tiplerinin (örneğin HPV-16, 18) karsinogenez mekanizmasında E7 onkoproteini, hücrenin 'Gatekeeper' (kapı bekçisi) proteinlerinden biri olan Retinoblastoma (Rb) proteinine bağlanır. Rb normalde E2F transkripsiyon faktörünü bağlayarak inaktif tutar ve hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engeller. E7, Rb'ye bağlanıp onu degrade ettiğinde veya işlevsiz kıldığında, E2F serbest kalır ve hücre kontrolsüz bir şekilde DNA sentez (S) fazına girer.

Adım Adım Çözüm

1
Sorudaki temel aktörü belirle
Soru, HPV'nin E7 onkoproteininin mekanizmasını sormaktadır.
HPV karsinogenezinde iki temel onkoprotein vardır: E6 ve E7. Bunların hedefleri farklıdır.
2
E7 ve E6 proteinlerinin hedeflerini ayırt et
E6 → p53 (Apoptoz blokajı); E7 → Rb (Hücre döngüsü ilerlemesi).
E7, hipofosforile (aktif) formdaki Retinoblastoma (Rb) proteinine yüksek afinite ile bağlanır.
3
Etkileşimin sonucunu analiz et
Rb normalde E2F'i tutar. E7 bağlanınca Rb-E2F kompleksi bozulur, E2F serbest kalır ve hücre kontrolsüzce S fazına girer.
E2F, DNA sentezi için gerekli genlerin transkripsiyonunu sağlayan faktördür.

Anahtar Kavram

Viral Karsinogenez Mekanizmaları (HPV E6 vs E7)

İpuçları

1
HPV'nin iki ana onkoproteini vardır: E6 ve E7. Biri p53'ü, diğeri Rb'yi hedefler.
2
Soruda sorulan E7 proteini, hücre döngüsünün G1/S kontrol noktasını aşmak için E2F faktörünü serbest bırakan proteini hedef alır.

Daha Fazla Pratik

HPV E6'nın p53 üzerindeki etkisini ve Li-Fraumeni sendromundaki p53 mutasyonunu karşılaştıran bir soru çözünüz.
Tahmini Süre:1m 0s
Soru 11Soru →

45 yaşında, bilateral renal kistleri ve serebellar hemanjioblastomu saptanan bir hastada, bir E3E3 ubiquitin ligaz kompleksinin bileşeni olarak görev yapan bir gende germline mutasyon şüphesi vardır. Sağlıklı bir bireyde, bu gen tarafından kodlanan proteinin temel fizyolojik görevi aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Normoksik koşullarda hidroksillenmiş HIF−αHIF-\alpha alt birimlerini tanıyarak proteazomal yıkıma yönlendirmek

Cevap

VHL proteininin temel görevi, normoksik koşullarda hidroksillenmiş HIF-alfa alt birimlerini tanıyarak proteazomal yıkıma yönlendirmektir.
VHL proteini, sağlıklı hücrelerde normoksik (yeterli oksijen) koşullarda HIF−αHIF-\alpha (Hypoxia Inducible Factor) proteinlerinin prolin kalıntılarının hidroksillenmesini takip eder. Bu hidroksillenmiş bölgeleri tanıyan VHL, E3E3 ubiquitin ligaz kompleksinin bir parçası olarak HIF−αHIF-\alpha’yı ubiquitinler ve 26S26S proteazomunda yıkıma gönderir. Bu mekanizma, anjiyogenezi uyaran VEGFVEGF gibi genlerin gereksiz yere aktifleşmesini engeller.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik tabloyu analiz et
Bilateral renal kistler ve serebellar hemanjioblastom birlikteliği Von Hippel-Lindau (VHL) sendromuna işaret eder.
VHL sendromu, VHL genindeki mutasyonlar sonucu gelişen otozomal dominant bir kanser sendromudur.
2
VHL proteininin moleküler fonksiyonunu belirle
VHL proteini, bir E3 ubiquitin ligaz kompleksinin substrat tanıma bileşenidir.
Bu kompleks, spesifik proteinleri ubiquitin ile işaretleyerek proteazomda yıkılmalarını sağlar.
3
Oksijen algılama mekanizmasıyla ilişkisini kur
Normal oksijen varlığında (normoksi), HIF-alfa alt birimleri prolyl hidroksilazlar tarafından hidroksillenir; VHL bu hidroksillenmiş bölgeye bağlanır.
VHL mutasyonunda veya hipoksinde bu yıkım gerçekleşmez, HIF-alfa birikir ve anjiyogenetik faktörlerin (VEGF gibi) ekspresyonu artar.

Anahtar Kavram

VHL proteini, hipoksi ile indüklenen faktörlerin (HIF) yıkımını kontrol eden bir tümör baskılayıcıdır.

İpuçları

1
Hastadaki bulgular Von Hippel-Lindau sendromunu düşündürmektedir.
2
VHL proteini, hücrenin oksijen düzeyine yanıtını (hipoksi yanıtı) düzenleyen bir komplekste görev alır.
3
Bu proteinin yokluğunda HIF-1α stabilize olur ve 'psödohipoksi' durumu oluşarak anjiyogenez artar.

Daha Fazla Pratik

VHL mutasyonunun Berrak Hücreli Renal Hücreli Karsinom (RCC) patogenezindeki merkezi rolünü ve bunun hedefe yönelik tedavilerle (örneğin Sunitinib, Pazopanib) ilişkisini inceleyin.
Tahmini Süre:2m 0s
Soru 12Soru →

Karsinogenez sürecinde ekzojen karsinojenlerin DNA üzerinde bıraktığı "mutasyonel imzalar", maruziyetin tipini ve tümörün moleküler etiyolojisini anlamada kritik öneme sahiptir. Aflatoksin B1 (AFB1) maruziyetinin yoğun olduğu bölgelerde saptanan hepatoselüler karsinom (HSKHSK) vakalarında, tümör baskılayıcı bir gen olan TP53TP53 üzerinde oldukça spesifik bir mutasyon paterni gözlenmektedir. Buna göre, AFB1 maruziyeti ile ilişkili HSKHSK gelişiminde, TP53TP53 geninde saptanan en karakteristik moleküler değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Kodon 249'da G→TG \rightarrow T transversiyonu (Guanin yerine Timin gelmesi)

Cevap

Aflatoksin B1 maruziyeti ile ilişkili hepatoselüler karsinomda en karakteristik değişiklik TP53TP53 geni kodon 249'da görülen G→TG \rightarrow T transversiyonudur.
Doğru seçenek olan kodon 249'daki G→TG \rightarrow T transversiyonu, aflatoksin B1'in moleküler karsinogenezdeki en karakteristik imzasıdır. Bu mutasyon sonucu TP53TP53 proteininde 249. pozisyondaki Arginin amino asidi Serin ile yer değiştirir ve bu durum proteinin tümör baskılayıcı fonksiyonunu yitirmesine yol açar.

Adım Adım Çözüm

1
Karsinojen ve hedef organ etkileşimini değerlendir.
Aflatoksin B1 (AFB1), özellikle mısır ve yer fıstığı gibi gıdalardaki küflerden (Aspergillus) köken alan güçlü bir hepatokarsinojendir.
Moleküler karsinogenezde karsinojenlerin spesifik gen bölgelerine zarar verdiği bilinmektedir.
2
AFB1'in moleküler etki mekanizmasını tanımla.
AFB1, karaciğerde sitokrom P450 enzimleri ile reaktif epoksit formuna dönüşür ve DNA'daki guanin bazlarına kovalent bağlanarak adükt oluşturur.
Mutasyonel imzaların oluşumu, kimyasalın DNA bazları ile kurduğu spesifik bağlara dayanır.
3
TP53TP53 üzerindeki spesifik mutasyon noktasını belirle.
Oluşan DNA adüktleri, replikasyon sırasında guanin (GG) yerine timin (TT) eşleşmesine (G→TG \rightarrow T transversiyonu) ve spesifik olarak 249. kodonda argininin serine dönüşmesine (Arg249Ser) neden olur.
Bu mutasyon paterni, özellikle Çin ve Sahra Altı Afrika gibi AFB1 maruziyetinin yüksek olduğu bölgelerdeki HSK olguları için patognomoniktir.

Anahtar Kavram

Mutasyonel İmzalar (Karsinojen-Spesifik Genetik Değişiklikler)
Soru 13Soru →

Viral karsinogenez mekanizmalarında, Epstein-Barr Virüsü (EBV) genomik instabiliteyi tetikleyerek malign transformasyona zemin hazırlayabilir. Özellikle endemik bölgelerde görülen Burkitt lenfoma vakalarında, EBV enfeksiyonu ile ilişkili olarak 8. ve 14. kromozomlar arasında gerçekleşen resiprokal translokasyon [t(8;14)], aşağıdaki proto-onkojenlerden hangisinin aşırı ekspresyonuna neden olarak kontrolsüz hücre proliferasyonunu tetikler?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: c-MYC

Cevap

Burkitt lenfoma patogenezinde rol oynayan temel genetik değişiklik c-MYC proto-onkojeninin aktivasyonudur.
Soruda tanımlanan t(8;14) translokasyonu Burkitt lenfomanın karakteristik genetik bozukluğudur. Bu translokasyon sonucunda, 8. kromozom üzerindeki c-MYC proto-onkojeni, 14. kromozom üzerindeki İmmünglobulin Ağır Zincir (IgH) gen bölgesine taşınır. IgH promotörünün güçlü aktivitesi nedeniyle c-MYC aşırı eksprese olur. c-MYC, hücre proliferasyonunu, metabolizmasını ve büyümesini artıran genlerin transkripsiyonunu sağlayan bir transkripsiyon faktörüdür (nükleer fosfoprotein). Bu süreç 'proto-onkojen aktivasyonu' mekanizmasına klasik bir örnektir.

Adım Adım Çözüm

1
Soruda verilen klinik ve genetik ipuçlarını analiz et.
Hastalık: Burkitt lenfoma (özellikle endemik/EBV ilişkili). Genetik olay: t(8;14) translokasyonu.
Bu kombinasyon spesifik bir moleküler mekanizmayı işaret eder.
2
8. kromozomda bulunan ve hücre proliferasyonunu yöneten proto-onkojeni hatırla.
c-MYC geni 8q24 bölgesinde yer alır.
c-MYC, hücre döngüsünü ilerleten güçlü bir transkripsiyon faktörüdür.
3
Translokasyonun sonucunu belirle.
c-MYC geni, 14. kromozomdaki immünglobulin ağır zincir (IgH) geninin güçlü promotörünün yanına taşınır.
Bu durum c-MYC'nin kontrolsüz ve aşırı üretimine (konstitütif aktivasyon) yol açarak maligniteyi başlatır.

Anahtar Kavram

Burkitt lenfoma karsinogenezinde, t(8;14) translokasyonu sonucu c-MYC proto-onkojeninin IgH promotörü etkisiyle aşırı ekspresyonu temel mekanizmadır.

İpuçları

1
Bu genin translokasyonu sonucu hücre 'çoğalma' sinyallerini sürekli açık tutar ve genellikle 'yıldızlı gökyüzü' (starry sky) manzarası ile bilinen hızlı büyüyen bir tümöre yol açar.
2
İlgili gen 8. kromozomda bulunur ve adı 'C' harfi ile başlar.
3
Bu gen bir transkripsiyon faktörüdür ve BCL-2 gibi apoptoz engelleyici değil, doğrudan hücre döngüsünü süren bir 'myc' ailesi üyesidir.

Daha Fazla Pratik

t(14;18) translokasyonu ve BCL-2 mekanizmasının farklarını inceleyin.
Tahmini Süre:1m 0s
Soru 14Soru →

Karsinogenez sürecinde rol oynayan tümör baskılayıcı genler; hücre proliferasyonu, farklılaşması ve ölümünü doğrudan denetleyen "gatekeeper" (kapı bekçisi) genler ile genomik bütünlüğü koruyarak mutasyon birikimini dolaylı yoldan engelleyen "caretaker" (bakıcı) genler olarak sınıflandırılır.

Buna göre, aşağıda verilen gen ve karsinogenezdeki temel moleküler fonksiyonu eşleştirmelerinden hangisi, "caretaker" özelliğine sahip bir geni temsil etmektedir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: MSH2MSH2 geni – DNA replikasyonu sırasında oluşan baz eşleşme hatalarının düzeltilmesi

Cevap

DNA replikasyonu sırasında oluşan baz eşleşme hatalarının düzeltilmesinden sorumlu olan MSH2MSH2 geni, caretaker (bakıcı) bir tümör baskılayıcı gendir.
DNA replikasyonu sırasında meydana gelen baz eşleşme hatalarını (mismatch) tanıyan ve onaran MSH2MSH2 geni, caretaker (bakıcı) sınıfında yer alan bir tümör baskılayıcı gendir. Bu genlerin inaktivasyonu, hücre döngüsü üzerinde doğrudan bir hızlandırıcı etki yaratmaz; ancak DNA'da mutasyonların hızla birikmesine (mutatör fenotip) ve sonuç olarak gatekeeper genlerde veya onkogenlerde ikincil mutasyonların oluşmasına zemin hazırlar.

Adım Adım Çözüm

1
Tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonel sınıflandırmasını analiz et.
Gatekeeper genlerin hücre çoğalmasını/ölümünü doğrudan kontrol ettiği, caretaker genlerin ise DNA onarımı yoluyla genomu koruduğu belirlendi.
Caretaker ve gatekeeper ayrımı, karsinogenez mekanizmasının temelini oluşturur.
2
Seçeneklerdeki genlerin moleküler rollerini değerlendir.
RBRB, APCAPC, VHLVHL ve PTENPTEN hücre büyüme sinyalleri veya döngü kontrolü ile ilişkilidir; MSH2MSH2 ise DNA onarımı (MMR) ile ilişkilidir.
Genlerin spesifik biyokimyasal yollarını bilmek doğru sınıflandırmayı sağlar.
3
Caretaker tanımına uyan gen-fonksiyon çiftini seç.
MSH2MSH2 geninin DNA uyumsuzluk onarımı (mismatch repair) fonksiyonu, caretaker tanımına tam olarak uymaktadır.
DNA onarım sistemindeki defektler (HNPCC/Lynch sendromu gibi) genomik instabiliteye yol açan caretaker inaktivasyonu örnekleridir.

Anahtar Kavram

Tümör baskılayıcı genlerin Gatekeeper ve Caretaker olarak sınıflandırılması.
Tahmini Süre:1m 30s
Soru 15Soru →

Kimyasal karsinogenez üzerine yapılan deneysel bir çalışmada; deney hayvanlarının cildine tek doz 'A ajanı' uygulandığında tümör gelişmediği, ancak bu uygulamanın hemen ardından haftalarca 'B ajanı' uygulandığında çok sayıda cilt tümörü geliştiği gözlenmiştir. Sadece B ajanı uygulanan grupta veya uygulama sırası değiştirilip önce B sonra A ajanı uygulanan grupta ise tümör gelişimi saptanmamıştır.

Buna göre, bu deneyde 'B ajanı' olarak tanımlanan maddenin karsinogenezdeki rolü ve özellikleri ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Etkisi geri dönüşümlü (reversible) olup, başlatılmış hücrelerin klonal ekspansiyonunu sağlar

Cevap

Etkisi geri dönüşümlü (reversible) olup, başlatılmış hücrelerin klonal ekspansiyonunu sağlar
Deneyde tarif edilen model klasik 'İki Aşamalı Karsinogenez' modelidir. A ajanı 'İnisiyatör' (Başlatıcı), B ajanı ise 'Promotor'dur (Tanıtıcı/İlerletici). Promotorların (örneğin kroton yağı, fenobarbital, östrojenler) en temel özelliği, etkilerinin geri dönüşümlü (reversible) olmasıdır. Genellikle direkt DNA hasarı yapmazlar (non-genotoksik), ancak inisiye olmuş (mutasyona uğramış) hücrelerin seçici olarak çoğalmasını (klonal ekspansiyon) sağlarlar. Ortamdan uzaklaştırıldıklarında tümör gelişimi durabilir veya gerileyebilir.

Adım Adım Çözüm

1
Deney düzeneğini analiz et
A ajanı tek başına yetersiz ama gerekli (Başlatıcı/Initiator). B ajanı A'dan sonra gelmeli ve tekrarlanmalı (Tanıtıcı/Promotor).
Karsinogenezin çok aşamalı teorisini (Initiation-Promotion-Progression) tanımak için.
2
Başlatıcı ve Promotor özelliklerini karşılaştır
Başlatıcılar (A): Genotoksik, mutajenik, geri dönüşümsüz, tek doz yeterli. Promotorlar (B): Non-genotoksik, proliferatif, geri dönüşümlü, eşik değer var, kronik maruziyet gerekli.
Doğru seçeneği belirlemek için.
3
Seçenekleri ele
'Etkisi geri dönüşümlüdür' ifadesi promotor tanımına uyar.
Yanlış önermeleri dışlamak için.

Anahtar Kavram

Karsinogenez Aşamaları: İnisiyasyon (Başlatma) vs Promosyon (Tanıtma)

İpuçları

1
Deneyde B ajanının (kroton yağı gibi) tek başına tümör yapmadığına, ancak var olan bir hasarı 'ilerlettiğine' dikkat edin.
2
B ajanı ortamdan çekilseydi (deneyin ortasında kesilseydi), tümör gelişimi muhtemelen dururdu. Bu özellik, kalıcı DNA hasarından farklıdır.

Daha Fazla Pratik

İnisiyatör ajanların elektrofilik yapıları ve DNA onarım mekanizmaları arasındaki ilişkiyi gözden geçirin.
Tahmini Süre:1m 30s
Soru 16Soru →

Kanser epidemiyolojisi ve kimyasal karsinogenez süreçleri göz önüne alındığında, aşağıdaki kimyasal karsinojen ve en güçlü ilişkili olduğu malignite eşleştirmelerinden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Vinil klorür - Karaciğer anjiosarkomu

Cevap

Vinil klorür ve karaciğer anjiosarkomu eşleştirmesi doğrudur.
Vinil klorür maruziyeti, karaciğerin endotelyal hücrelerinden köken alan nadir bir malignite olan anjiosarkom için en önemli ve spesifik risk faktörlerinden biridir. Bu ilişki, mesleki karsinogenez çalışmalarında en net tanımlanmış örneklerden biridir.

Adım Adım Çözüm

1
Kimyasal karsinojenlerin spesifik hedef organ etkilerini gözden geçir.
Vinil klorürün karaciğerin nadir damarsal tümörü olan anjiosarkom ile ilişkisi TUS için klasik bir bilgidir.
Epidemiyolojik çalışmalarda belirli mesleki maruziyetler ile spesifik tümörler arasında nedensel bağlar kurulmuştur.
2
Diğer seçeneklerdeki yanlış eşleştirmeleri ele.
Benzen-AMLAML, Asbest-Mezotelyoma, 2-Naftilamin-Mesane CA ilişkileri doğrulanır.
Ayırıcı tanıda sık yapılan hataları (örneğin arsenik-mezotelyoma karışıklığı) dışlamak doğru cevaba götürür.

Anahtar Kavram

Kimyasal karsinojen-tümör spesifitesi (Organotropizm)

Alternatif Yöntem

Hangi karsinojenin hangi organı etkilediğini hatırlamak için 'Mesane-Aminler' (Naftilamin), 'Lösemi-Benzen', 'Anjiosarkom-Vinil klorür' gibi anahtar kelime eşleştirmeleri kullanılabilir.
Tahmini Süre:45s
Soru 17Soru →

Hücre döngüsünün G1G_1 fazından SS fazına geçişi, karsinogenez sürecinde en kritik kontrol noktalarından biridir ve temel olarak Retinoblastoma (pRbpRb) proteininin fosforilasyon durumuyla düzenlenir. Buna göre, hücrenin SS fazına ilerlemesini ve DNA replikasyonunu başlatmasını sağlayan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: pRbpRb proteininin SiklinD−CDK4/6Siklin D - CDK4/6 kompleksi tarafından hiperfosforile edilmesi

Cevap

pRbpRb proteininin SiklinD−CDK4/6Siklin D - CDK4/6 kompleksi tarafından hiperfosforile edilmesi, E2FE2F transkripsiyon faktörünün serbest kalmasını ve hücrenin SS fazına geçmesini sağlar.
Retinoblastoma (pRbpRb) proteini, hücre döngüsünü durduran bir 'gatekeeper'dır. G1G_1 fazında büyüme faktörleri SiklinDSiklin D sentezini uyarır, bu da CDK4CDK4 veya CDK6CDK6 ile birleşir. Oluşan kompleks pRbpRb'yi hiperfosforile ederek E2FE2F transkripsiyon faktöründen ayrılmasına neden olur. Serbest kalan E2FE2F, hücreyi SS fazına geçiren genlerin ekspresyonunu sağlar.

Adım Adım Çözüm

1
Hücre döngüsünün G1/SG_1/S faz geçişindeki düzenleyici basamağı tanımlamak.
pRbpRb proteininin E2FE2F üzerindeki baskılayıcı rolü belirlendi.
pRbpRb, hipofosforile (aktif fren) haldeyken E2FE2F transkripsiyon faktörüne bağlanarak onun DNA'ya tutunmasını ve transkripsiyonu başlatmasını engeller.
2
SiklinDSiklin D ve CDK4/6CDK4/6 etkileşimini değerlendirmek.
Kinaz aktivitesi sonucunda pRbpRb hiperfosforile edildi.
Büyüme faktörleri ile uyarılan SiklinDSiklin D, CDK4/6CDK4/6 ile kompleks yaparak pRbpRb'yi yoğun şekilde fosforlar (hiperfosforilasyonhiperfosforilasyon); bu durum pRbpRb'nin konformasyonunu değiştirerek E2FE2F'yi serbest bırakmasına yol açar.
3
SS fazına geçişin tamamlanmasını analiz etmek.
E2FE2F serbest kalarak DNA replikasyon genlerini aktive etti.
Serbest kalan E2FE2F, çekirdeğe girerek SS fazı için gerekli olan genlerin (SiklinESiklin E gibi) ekspresyonunu başlatır.

Anahtar Kavram

Hücre döngüsünün G1/SG_1/S restriksiyon noktasında pRbpRb proteininin fosforilasyon aracılı inaktivasyonu.
Tahmini Süre:1m 30s
Soru 18Soru →

Kanser karsinogenezinde "gatekeeper" (kapı bekçisi) tümör baskılayıcı genlerin en tipik örneklerinden biri adenomatöz polipozis koli (APCAPC) genidir. WntWnt sinyal yolağının aktif olmadığı (sinyal yokluğu) fizyolojik koşullarda, APCAPC proteininin sitoplazmadaki β\beta-katenin protein düzeyi üzerindeki temel düzenleyici etkisi aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: β\beta-katenin'in fosforillenmesini ve proteazomal yıkımını sağlayan "yıkım kompleksi" (destruction complex) için iskelet görevi görerek sitoplazmik düzeyini düşük tutmak

Cevap

β-katenin'in fosforillenmesini ve proteazomal yıkımını sağlayan yıkım kompleksi için iskelet görevi görerek sitoplazmik düzeyini düşük tutmak
Adenomatöz polipozis koli (APCAPC) geni, Wnt sinyal yolağının temel fren mekanizmasıdır. Wnt sinyali olmadığında APC proteini, Aksin ve GSK3β ile birlikte bir yıkım kompleksi (destruction complex) oluşturur. Bu kompleks içindeki GSK3β, β\beta-katenin'i fosforiller. Fosforillenen β\beta-katenin ubikutinlenir ve proteazomlarda yıkılır. Böylece β\beta-katenin'in çekirdeğe geçip onkojenik genleri (MYCMYC, Siklin D1) aktive etmesi önlenmiş olur.

Adım Adım Çözüm

1
Wnt sinyal yolağının bileşenlerini tanımla
Yolakta APC, β-katenin, Axin ve GSK3β anahtar oyunculardır.
Moleküler karsinogenez mekanizmasını anlamak için proteinlerin rollerini bilmek gerekir.
2
Sinyal yokluğundaki (OFF durumu) durumu analiz et
Sinyal yokken β-katenin sürekli olarak yıkılmalıdır.
β-katenin çekirdeğe geçerse hücre çoğalmasını uyaran genleri (MYC, Siklin D1) aktive eder.
3
APC'nin bu kompleks içindeki fonksiyonunu belirle
APC, aksin ve GSK3β ile birlikte "yıkım kompleksi"ni kurar.
Bu kompleks β-katenin'i fosforilleyerek ubikutin-proteazom sistemiyle yıkıma hazırlar.

Anahtar Kavram

Wnt sinyal yolağı ve APC tümör baskılayıcı gen fonksiyonu

Alternatif Yöntem

Akılda tutmak için: APC (A)ktifse -> (P)roteoliz (yıkım) -> (C)atenin azalır.
Tahmini Süre:1m 30s
Soru 19Soru →

Kanser epidemiyolojisi ve moleküler karsinogenez arasındaki ilişkiyi inceleyen bir araştırmada; Aflatoksin B1B_1 maruziyetinin yoğun olduğu coğrafi bölgelerde görülen Hepatosellüler Karsinom (HSKHSK) vakalarında, TP53TP53 geninde son derece spesifik bir nokta mutasyonu (G→TG \rightarrow T transversiyonu, kodon 249249) saptanmıştır.

Bu mutasyonun moleküler karsinogenez sürecindeki temel sonucu ve karsinojenik ajanın etki mekanizması ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Mutasyon sonucu p53 proteininin DNA'ya bağlanma yeteneği kaybolur ve DNA hasarı durumunda hücre döngüsünün G1/SG_1/S kontrol noktasında durdurulması engellenir.

Cevap

Aflatoksin B1B_1 maruziyeti sonucu oluşan TP53TP53 kodon 249249 mutasyonu, p53 proteininin DNA'ya bağlanma yeteneğini bozarak G1/SG_1/S kontrol noktasının kaybına neden olur.
Aflatoksin B1B_1, özellikle HSKHSK gelişiminde rol oynayan dolaylı etkili bir karsinojendir. Metabolik aktivasyon sonrası DNA'daki guanin bazlarına bağlanarak TP53TP53 geninin 249249. kodonunda spesifik bir mutasyona neden olur. Bu durum, p53 proteininin yapısal bütünlüğünü bozarak DNA'ya bağlanmasını ve hücre döngüsünü G1/SG_1/S sınırında durdurma yeteneğini engeller.

Adım Adım Çözüm

1
Karsinojenin metabolik yolunun belirlenmesi
Aflatoksin B1B_1, karaciğerde sitokrom P450P450 (CYP3A4CYP3A4) aracılığıyla oldukça reaktif olan 'Aflatoksin B1B_1-8,98,9-epoksid' formuna dönüşür.
Dolaylı etkili karsinojenlerin DNA hasarı verebilmesi için metabolik aktivasyon şarttır.
2
DNA hasarının ve mutasyonun analiz edilmesi
Aktif epoksid, DNA'daki guanin bazlarına saldırarak kodon 249249'da G→TG \rightarrow T transversiyonuna yol açar.
Bu spesifik mutasyon imzası, epidemiyolojik olarak Aflatoksin maruziyetinin kanıtıdır.
3
Proteinin fonksiyonel kaybının değerlendirilmesi
p53 proteininin DNA bağlama domaini bozulur, p21 gibi downstream hedeflerin transkripsiyonu durur ve G1/SG_1/S fazında hücre durdurulamaz.
p53 fonksiyon kaybı, genomik instabilitenin ve karsinogenezin en kritik basamaklarından biridir.

Anahtar Kavram

Aflatoksin B1B_1 ve TP53TP53 spesifik mutasyon ilişkisi

Daha Fazla Pratik

Kimyasal karsinogenezde initiation (başlatma) ve promotion (ilerletme) basamakları arasındaki farkları ve direkt/dolaylı karsinojenlerin bu basamaklardaki rollerini tekrar ediniz.
Tahmini Süre:3m 0s
Soru 20Soru →

Moleküler karsinogenez süreçlerinde, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu sıklıkla Knudson'un "iki vuruş" (two-hit) hipotezi ile açıklanır. Kalıtsal retinoblastom vakalarında, bireyin tüm somatik hücrelerinde RB1RB1 geninin bir aleli zaten mutanttır (germ-hattı mutasyonu). Tümörün gelişmesi için sağlam olan ikinci alelin (wild-type) de somatik olarak inaktive olması gerekmektedir. Moleküler genetik analizler, bu vakaların çoğunda tümör dokusunda sağlam ebeveynden gelen alelin fiziksel olarak kaybolduğunu göstermektedir. Buna göre, kalıtsal retinoblastom vakalarında "ikinci vuruş" (second hit) olarak adlandırılan ve sağlam alelin kaybıyla sonuçlanan en yaygın moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Mitotik rekombinasyon, gen konversiyonu veya kromozomal ayrılmama (nondisjunction) sonucu oluşan heterozigotluk kaybı (LOHLOH)

Cevap

Kalıtsal retinoblastomda ikinci vuruşun en yaygın mekanizması mitotik rekombinasyon, gen konversiyonu veya nondisjunction gibi süreçlerle tetiklenen heterozigotluk kaybıdır (LOHLOH).
Doğru yanıt olan heterozigotluk kaybı (LOHLOH), sağlam alelin mitotik rekombinasyon, büyük delesyonlar veya kromozomal ayrılmama (nondisjunction) gibi mekanizmalarla kaybolmasıdır. Kalıtsal retinoblastom vakalarının yaklaşık %70\%70'inde ikinci vuruş bu şekilde gerçekleşir.

Adım Adım Çözüm

1
Kalıtsal retinoblastomdaki genetik başlangıç durumunun belirlenmesi.
Birey germ-hattında bir RB1RB1 mutasyonu taşır (birinci vuruş).
Tüm somatik hücreler heterozigottur.
2
Knudson'un iki vuruş hipotezine göre tümör oluşumu için gerekli olan ikinci olayın tanımlanması.
Sağlam (wild-type) alelin de inaktive olması gerekir (ikinci vuruş).
Retinoblastom geni resesif davranan bir tümör baskılayıcı gendir.
3
İkinci alelin kaybında rol oynayan moleküler mekanizmaların sıklık açısından karşılaştırılması.
Heterozigotluk kaybı (LOHLOH), yeni bir nokta mutasyonuna göre çok daha sık görülür.
Mitotik hatalar ve rekombinasyon olayları, spesifik bir nokta mutasyonunun aynı gen üzerinde tekrar oluşmasından daha olasıdır.

Anahtar Kavram

Knudson'un İki Vuruş Hipotezi ve Heterozigotluk Kaybı (LOHLOH)
Tahmini Süre:3m 0s
Sayfa 1 / 3Sonraki
Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez Alıştırma Soruları — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı | Examkin