Soru

Zorluk: Çok zorDNA Hasarı ve Tamir Mekanizmaları

DNA'da mitomisin C veya sisplatin gibi çapraz bağlayıcı ajanların etkisiyle oluşan zincirler arası çapraz bağ (interstrand cross-link, ICL) hasarları, replikasyon ve transkripsiyon süreçlerini fiziksel olarak engelleyen yüksek oranda sitotoksik lezyonlardır. Bu hasarların onarımı; nükleotid eksizyon tamiri, translezyon sentezi (TLS) ve homolog rekombinasyon (HR) mekanizmalarını entegre eden karmaşık bir Fanconi Anemisi (FA) yolağı ile gerçekleştirilir. Bu onarım sürecinde, Fanconi Anemisi çekirdek kompleksi (core complex) tarafından gerçekleştirilen ve onarım proteinlerinin hasarlı bölgeye toplanmasını sağlayarak yolağı aktive eden temel biyokimyasal modifikasyon aşağıdakilerden hangisidir?

  1. FANCD2FANCD2 ve FANCIFANCI proteinlerinin monoubikutinizasyonuCevap
  2. B
    Histon H2AXH2AX proteininin Ser139Ser139 kalıntısından fosforillenmesi
  3. C
    DNA polimeraz η\eta (PolηPol \eta) aracılığıyla hataya eğilimli sentezin başlatılması
  4. D
    XPFERCC1XPF-ERCC1 kompleksinin hasarlı bölgede 'unhooking' insizyonu yapması
  5. E
    BRCA2BRCA2 (FANCD1FANCD1) proteininin RAD51RAD51 ile iplik değişimi sürecine katılması

Cevap

FANCD2FANCD2 ve FANCIFANCI proteinlerinin monoubikutinizasyonu
Fanconi Anemisi onarım yolağının merkezinde 'ID kompleksi' (FANCD2FANCIFANCD2-FANCI) bulunur. Bu kompleks, FA çekirdek kompleksi tarafından monoubikutinlendiğinde aktif hale gelir ve onarım sürecinde görev alan nükleazları (örneğin XPFERCC1XPF-ERCC1) ve TLS polimerazlarını hasar bölgesine çekerek onarımı başlatır.

Adım Adım Çözüm

1
ICL hasarının tanınması
Replikasyon çatalı durur ve FANCMFANCM kompleksi hasarı tanır.
Onarımın başlayabilmesi için replikasyon stresinin algılanması gerekir.
2
FA çekirdek kompleksinin toplanması
8 proteinli (A,B,C,E,F,G,L,MA, B, C, E, F, G, L, M) çekirdek kompleksi hasar bölgesine gelir.
Bu kompleks, onarımın aktivasyonu için gerekli olan E3 ligaz aktivitesini taşır.
3
Monoubikutinizasyon (Kritik Adım)
FANCLFANCL alt birimi, FANCD2FANCD2 ve FANCIFANCI proteinlerini monoubikutinler.
Ubikutin grubu, downstream nükleazlar ve TLS proteinleri için bir bağlanma platformu oluşturur.
4
Onarımın tamamlanması
İnsizyon (unhooking), TLS ile baypas ve HR ile çift zincir tamiri gerçekleşir.
DNA'nın sürekliliği ve genomik stabilite yeniden sağlanır.

Anahtar Kavram

Fanconi Anemisi (FA) Yolağı Aktivasyon Mekanizması
Bu soruyu puanla