Karsinogenez sürecinde ekzojen karsinojenlerin DNA üzerinde bıraktığı "mutasyonel imzalar"… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Karsinogenez sürecinde ekzojen karsinojenlerin DNA üzerinde bıraktığı "mutasyonel imzalar", maruziyetin tipini ve tümörün moleküler etiyolojisini anlamada kritik öneme sahiptir. Aflatoksin B1 (AFB1) maruziyetinin yoğun olduğu bölgelerde saptanan hepatoselüler karsinom ( $HSK$ ) vakalarında, tümör baskılayıcı bir gen olan $TP53$ üzerinde oldukça spesifik bir mutasyon paterni gözlenmektedir. Buna göre, AFB1 maruziyeti ile ilişkili $HSK$ gelişiminde, $TP53$ geninde saptanan en karakteristik moleküler değişiklik aşağıdakilerden hangisidir?

Kodon 249'da $G \rightarrow T$ transversiyonu (Guanin yerine Timin gelmesi)Cevap
B
Kodon 12'de $G \rightarrow A$ tranzisyonu sonucu oluşan yapısal aktivasyon
C
DNA metiltransferaz aracılı CpG adacıklarının yaygın hipermetilasyonu
D
Mikrosatellit instabilitesine ( $MSI$ ) yol açan DNA mismatch repair gen mutasyonları
E
$RB$ geninde 13q14 bölgesinde geniş çaplı interstisyel delesyonlar

Cevap

Aflatoksin B1 maruziyeti ile ilişkili hepatoselüler karsinomda en karakteristik değişiklik

TP53

geni kodon 249'da görülen

G \rightarrow T

transversiyonudur.

Doğru seçenek olan kodon 249'daki

G \rightarrow T

transversiyonu, aflatoksin B1'in moleküler karsinogenezdeki en karakteristik imzasıdır. Bu mutasyon sonucu

TP53

proteininde 249. pozisyondaki Arginin amino asidi Serin ile yer değiştirir ve bu durum proteinin tümör baskılayıcı fonksiyonunu yitirmesine yol açar.

Adım Adım Çözüm

Karsinojen ve hedef organ etkileşimini değerlendir.

Aflatoksin B1 (AFB1), özellikle mısır ve yer fıstığı gibi gıdalardaki küflerden (Aspergillus) köken alan güçlü bir hepatokarsinojendir.

Moleküler karsinogenezde karsinojenlerin spesifik gen bölgelerine zarar verdiği bilinmektedir.

AFB1'in moleküler etki mekanizmasını tanımla.

AFB1, karaciğerde sitokrom P450 enzimleri ile reaktif epoksit formuna dönüşür ve DNA'daki guanin bazlarına kovalent bağlanarak adükt oluşturur.

Mutasyonel imzaların oluşumu, kimyasalın DNA bazları ile kurduğu spesifik bağlara dayanır.

TP53

üzerindeki spesifik mutasyon noktasını belirle.

Oluşan DNA adüktleri, replikasyon sırasında guanin (

G

) yerine timin (

T

) eşleşmesine (

G \rightarrow T

transversiyonu) ve spesifik olarak 249. kodonda argininin serine dönüşmesine (Arg249Ser) neden olur.

Bu mutasyon paterni, özellikle Çin ve Sahra Altı Afrika gibi AFB1 maruziyetinin yüksek olduğu bölgelerdeki HSK olguları için patognomoniktir.

Anahtar Kavram

Mutasyonel İmzalar (Karsinojen-Spesifik Genetik Değişiklikler)

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Konular

Bu konudan daha fazla soru