Examkin

Soru

Zorluk: ZorKanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Von Hippel-Lindau (VHLVHL) tümör baskılayıcı geninin inaktivasyonu, hem kalıtsal hem de sporadik berrak hücreli renal hücreli karsinom (RHKRHK) patogenezinde merkezi bir rol oynamaktadır. Karsinogenez sürecinde VHLVHL proteininin (pVHLpVHL) temel moleküler fonksiyonu ve HIF−1αHIF-1\alpha (hipoksi ile indüklenen faktör) ile olan ilişkisi göz önüne alındığında, aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

  1. A
    Normoksik koşullarda, HIF−1αHIF-1\alpha proteininin prolin kalıntılarının doğrudan hidroksillenmesini sağlar.
  2. B
    Hipoksik mikroçevrede HIF−1αHIF-1\alpha ile birleşerek nükleusa taşınır ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGFVEGF) transkripsiyonunu başlatır.
  3. Bir E3E3 ubiquitin ligaz kompleksinin tanıma birimi olarak görev yapar ve hidroksillenmiş HIF−1αHIF-1\alpha'nın proteazomal yıkımını sağlar.Cevap
  4. D
    DNA hasarı varlığında ATM/ATRATM/ATR kinazlar tarafından fosforillenerek hücre döngüsünü G1/SG_1/S kontrol noktasında durdurur.
  5. E
    Ekstrasellüler matriksteki büyüme faktörü reseptörlerini doğrudan bağlayarak hücre içi tirozin kinaz sinyal yolaklarını inhibe eder.

Cevap

pVHL proteininin temel görevi, normoksik koşullarda hidroksillenmiş HIF-1α proteinini tanıyan bir E3 ubiquitin ligaz kompleksi olarak çalışmak ve bu sayede HIF-1α'nın proteazomal yıkımını gerçekleştirmektir.
VHL proteini, elongin B, elongin C ve cullin-2 ile birlikte bir E3 ubiquitin ligaz kompleksi oluşturur. Bu kompleks, normoksik (yeterli oksijenli) ortamda prolyl hidroksilazlar tarafından hidroksillenmiş olan HIF-1α proteinini tanır, ubiquitinlerle işaretler ve proteazomda yıkılmasını sağlayarak hücredeki anjiyojenik sinyalleri baskılar.

Adım Adım Çözüm

1
Oksijen varlığının (normoksi) değerlendirilmesi
HIF−1αHIF-1\alpha üzerindeki prolin kalıntıları prolyl hidroksilaz (PHD) enzimleri tarafından hidroksillenir.
Oksijen bu enzimler için zorunlu bir kofaktördür.
2
pVHL'nin hidroksillenmiş bölgeyi tanıması
pVHL, ubiquitin ligaz kompleksinin (VBC kompleksi) bir parçası olarak hidroksillenmiş HIF−1αHIF-1\alpha'ya bağlanır.
pVHL'nin substrat tanıma bölgesi sadece hidroksillenmiş prolinleri tanıyacak şekilde evrimleşmiştir.
3
Ubiquitinasyon ve proteazomal yıkım
HIF−1αHIF-1\alpha proteinine ubiquitin zincirleri eklenir ve 26S proteazomunda parçalanır.
Sürekli sentezlenen HIF−1αHIF-1\alpha'nın hücre içi seviyelerinin normoksik ortamda düşük tutulması sağlanır.
4
VHL mutasyonunun etkisinin analizi
pVHL işlevini yitirdiğinde, ortamda oksijen olsa bile HIF−1αHIF-1\alpha yıkılamaz, stabilize olur ve nükleusa girerek anjiyojenik genleri (VEGF,PDGF,EPOVEGF, PDGF, EPO) aktive eder.
Bu duruma 'psödohipoksi' (yalancı hipoksi) denir ve tümörün aşırı vaskülarizasyonuna (anjiyogenez) neden olur.

Anahtar Kavram

VHL-HIF-1α Ekseni ve Proteazomal Yıkım Yolağı

Daha Fazla Pratik

VHL sendromundaki diğer tümörlerin (serebellar hemanjioblastom, feokromositoma) görülme sıklığını ve patogenezini inceleyebilirsiniz.
Tahmini Süre:1m 30s
Bu soruyu puanla

Konular

Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Bu konudan daha fazla soru