Examkin

Soru

Zorluk: ZorKanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

45 yaşında, bilateral renal kistleri ve serebellar hemanjioblastomu saptanan bir hastada, bir E3E3 ubiquitin ligaz kompleksinin bileşeni olarak görev yapan bir gende germline mutasyon şüphesi vardır. Sağlıklı bir bireyde, bu gen tarafından kodlanan proteinin temel fizyolojik görevi aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Normoksik koşullarda hidroksillenmiş HIF−αHIF-\alpha alt birimlerini tanıyarak proteazomal yıkıma yönlendirmekCevap
  2. B
    DNA çift zincir kırıklarını tanıyarak homolog rekombinasyon yolağını aktive etmek
  3. C
    Hücre içi serbest β\beta-katenin düzeylerini fosforilasyon aracılı yıkımla düşük tutmak
  4. D
    PIP3PIP_3’ü PIP2PIP_2’ye defosforile ederek PI3K/AKTPI3K/AKT sinyal yolağını inhibe etmek
  5. E
    Hasarlı DNA varlığında p21p21 ekspresyonunu artırarak hücre döngüsünü G1G_1 fazında durdurmak

Cevap

VHL proteininin temel görevi, normoksik koşullarda hidroksillenmiş HIF-alfa alt birimlerini tanıyarak proteazomal yıkıma yönlendirmektir.
VHL proteini, sağlıklı hücrelerde normoksik (yeterli oksijen) koşullarda HIF−αHIF-\alpha (Hypoxia Inducible Factor) proteinlerinin prolin kalıntılarının hidroksillenmesini takip eder. Bu hidroksillenmiş bölgeleri tanıyan VHL, E3E3 ubiquitin ligaz kompleksinin bir parçası olarak HIF−αHIF-\alpha’yı ubiquitinler ve 26S26S proteazomunda yıkıma gönderir. Bu mekanizma, anjiyogenezi uyaran VEGFVEGF gibi genlerin gereksiz yere aktifleşmesini engeller.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik tabloyu analiz et
Bilateral renal kistler ve serebellar hemanjioblastom birlikteliği Von Hippel-Lindau (VHL) sendromuna işaret eder.
VHL sendromu, VHL genindeki mutasyonlar sonucu gelişen otozomal dominant bir kanser sendromudur.
2
VHL proteininin moleküler fonksiyonunu belirle
VHL proteini, bir E3 ubiquitin ligaz kompleksinin substrat tanıma bileşenidir.
Bu kompleks, spesifik proteinleri ubiquitin ile işaretleyerek proteazomda yıkılmalarını sağlar.
3
Oksijen algılama mekanizmasıyla ilişkisini kur
Normal oksijen varlığında (normoksi), HIF-alfa alt birimleri prolyl hidroksilazlar tarafından hidroksillenir; VHL bu hidroksillenmiş bölgeye bağlanır.
VHL mutasyonunda veya hipoksinde bu yıkım gerçekleşmez, HIF-alfa birikir ve anjiyogenetik faktörlerin (VEGF gibi) ekspresyonu artar.

Anahtar Kavram

VHL proteini, hipoksi ile indüklenen faktörlerin (HIF) yıkımını kontrol eden bir tümör baskılayıcıdır.

İpuçları

1
Hastadaki bulgular Von Hippel-Lindau sendromunu düşündürmektedir.
2
VHL proteini, hücrenin oksijen düzeyine yanıtını (hipoksi yanıtı) düzenleyen bir komplekste görev alır.
3
Bu proteinin yokluğunda HIF-1α stabilize olur ve 'psödohipoksi' durumu oluşarak anjiyogenez artar.

Daha Fazla Pratik

VHL mutasyonunun Berrak Hücreli Renal Hücreli Karsinom (RCC) patogenezindeki merkezi rolünü ve bunun hedefe yönelik tedavilerle (örneğin Sunitinib, Pazopanib) ilişkisini inceleyin.
Tahmini Süre:2m 0s
Bu soruyu puanla

Konular

Kanser Epidemiyolojisi ve Karsinogenez

Bu konudan daha fazla soru