Kemoterapötik ajanların en temel klinik avantajı "seçici toksisite" (selective toxicity) göstermeleridir; yani patojene spesifik yapıları veya metabolik yolakları hedef alarak konakçı hücrelerine minimal zarar vermeleridir. Seçici toksisite oranı, hedeflenen yapının patojen ile memeli hücresi arasındaki evrimsel ve yapısal benzerlik düzeyine ters orantılı olarak değişir.
Buna göre, genel farmakodinamik prensipler göz önüne alındığında, aşağıdaki etki mekanizmalarına sahip antimikrobiyal ajanlardan hangisinin memeli hücrelerine karşı seçici toksisitesinin en düşük (sistemik toksisite potansiyelinin en yüksek) olması beklenir?
- Hücre membranının bütünlüğünü ve permeabilitesini bozan ajanlar (örn. Polimiksinler)Cevap
- BPeptidoglikan zincirlerinin çapraz bağlanmasını sağlayan enzimleri inhibe eden ajanlar (örn. Penisilinler)
- CYalnızca patojene özgü bir enzim aracılığıyla fosforile edilerek aktifleşen ajanlar (örn. Asiklovir)
- DBakteriyel veya ribozomal alt birimlerine geri dönüşümlü olarak bağlanan ajanlar (örn. Tetrasiklinler, Makrolidler)
- EPatojenin folik asit sentez yolağındaki enzimleri kompetitif olarak antagonize eden ajanlar (örn. Sülfonamidler)
Cevap
Memeli hücrelerine karşı seçici toksisitesi en düşük olan ajanlar, hücre membranının bütünlüğünü ve permeabilitesini bozan ajanlardır.
Seçici toksisitenin yüksek olabilmesi için ilacın bağlandığı moleküler hedefin, memeli hücresindekinden olabildiğince farklı olması veya memeli hücresinde hiç bulunmaması gerekir. Hücre membranı (fosfolipid tabakası) bakterilerde, mantarlarda ve memelilerde temel mimari olarak son derece benzerdir. Bu nedenle hücre membranına bağlanarak bütünlüğü bozan deterjan yapılı ajanlar (Polimiksin B, Kolistin) memeli hücre zarlarına da kolayca hasar vererek ciddi nefrotoksisite ve nörotoksisite yaratırlar; yani seçici toksisiteleri oldukça düşüktür.
Adım Adım Çözüm
Anahtar Kavram
Kemoterapötiklerde Seçici Toksisite (Selective Toxicity)
İpuçları
1
Bir ilacın memeli hücresine zarar verme ihtimalinin yüksek olması için, hedeflenen yapının insan hücrelerinde de aynen bulunması gerekir.
2
İnsanda hücre duvarı veya folik asit sentez yolağı var mıdır? Hayır. Peki insan hücresinde fosfolipid çift tabakası içeren bir hücre zarı var mıdır?
3
Hücre zarı evrimsel olarak prokaryotlardan ökaryotlara oldukça korunmuş bir yapıdır. Bu nedenle hücre zarını parçalayan ilaçların konakçı hasarı potansiyeli çok yüksektir.
Daha Fazla Pratik
Antibiyotik gruplarının etki mekanizmalarını şematik olarak tekrar ediniz ve özellikle membran aktif bileşiklerin (Daptomisin, Polimiksinler, Polien makrolidler) ortak toksisite profillerini gözden geçiriniz.
Alternatif Yöntem
Soruyu klinikten geriye doğru okuyarak çözebilirsiniz. Pratiğimizde en sık ve en ağır toksisite izlenen kemoterapötikler hangileridir? Nefrotoksik polimiksinler ve amfoterisin B (membran bozucular). En güvenli kabul edilenler ise penisilinlerdir (hücre duvarı inhibitörleri).
Tahmini Süre:1m 0s