Metastatik kolorektal kanser nedeniyle irinotekan, 5-florourasil ve lökovorin (FOLFIRI) protokolü ile tedaviye başlanan 58 yaşındaki bir erkek hastada, ilk kürün ardından nötropenik ateş ve tedaviye dirençli, şiddetli geç başlangıçlı diyare tablosu gelişmiştir. Hastanın anamnezinden, geçmişte uzun süreli açlık veya stres durumlarında gözlerinde hafif sararma olduğu, ancak bunun için herhangi bir tedavi almadığı öğrenilmiştir.
Bu hastada gelişen ciddi toksisite tablosunun altında yatan en olası farmakokinetik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?
- ADihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) enzim eksikliğine bağlı 5-florourasil birikimi
- BTiyopürin metiltransferaz (TPMT) gen polimorfizmine bağlı aktif metabolit birikimi
- UGT1A1 (Üridin difosfat glukuronozil transferaz) gen polimorfizmine bağlı SN-38 klirensinde azalmaAnswer
- DSitokrom P450 2D6 (CYP2D6) enzim inhibisyonuna bağlı ilaç metabolizmasının yavaşlaması
- EP-glikoprotein (MDR1) indüksiyonuna bağlı ilacın biliyer atılımının artması
Answer
UGT1A1 (Üridin difosfat glukuronozil transferaz) gen polimorfizmine bağlı SN-38 klirensinde azalma
Sorudaki hasta, FOLFIRI protokolü (5-florourasil, lökovorin, irinotekan) almaktadır. İrinotekan, karaciğerde karboksilesteraz enzimi ile aktif metaboliti olan SN-38'e dönüşür. SN-38 ise UGT1A1 (Üridin difosfat glukuronozil transferaz) enzimi ile glukuronide edilerek inaktif hale getirilir ve safraya atılır. Hastanın öyküsündeki 'açlık ve stresle artan sarılık', toplumda sık görülen ve UGT1A1 enzim aktivitesinde düşüklükle seyreden Gilbert Sendromunu tanımlamaktadır. Bu hastalarda (özellikle UGT1A1*28 homozigotlarında) SN-38 inaktivasyonu yetersiz kalır, bu da ciddi nötropeni ve özellikle irinotekana özgü geç başlangıçlı diyare riskini belirgin şekilde artırır.
Step-by-Step Solution
Key Concept
İrinotekan farmakogenetiği ve UGT1A1 polimorfizmi (Gilbert Sendromu ilişkisi)