Examkin

Question

Difficulty: Very hardGenetik Hastalıklar

18 aylık bir erkek çocuk; belirgin kaba yüz hatları, büyüme geriliği, skolyoz ve ileri derecede kısıtlı eklem hareketleri nedeniyle değerlendiriliyor. Fizik muayenede diş eti hiperplazisi ve hepatomegali saptanıyor; ancak korneaların berrak olduğu izleniyor. Biyokimyasal analizlerde, serumda çok sayıda lizozomal enzimin (beta-glukuronidaz, iduronat sülfataz ve hegzozaminidaz gibi) aktivitesi normalin 20 katı yüksek bulunurken, hastadan alınan deri fibroblastlarında bu enzimlerin aktivitelerinin minimal düzeyde olduğu görülüyor. Bu hastadaki temel moleküler defekt aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Golgi aygıtında N-asetilglukozaminil-1-fosfotransferaz eksikliği sonucu Mannoz-6-fosfat işaretlemesinin yapılamamasıAnswer
  2. B
    Alfa-L-iduronidaz eksikliğine bağlı olarak dermatan sülfat ve heparan sülfatın lizozomlarda progresif birikimi
  3. C
    t(9;22) kromozomal translokasyonu sonucu oluşan kimerik proteinin lizozomal enzim trafiğini engellemesi
  4. D
    Sfingomiyelinaz enzim eksikliği nedeniyle makrofajlarda sfingomiyelin birikimi ve köpüksü sitoplazma oluşumu
  5. E
    Lizozomal membran proteinlerindeki defekt nedeniyle sistin kristallerinin hücre içinde birikmesi

Answer

I-cell hastalığında (Mukolipidoz II), Golgi aygıtındaki N-asetilglukozaminil-1-fosfotransferaz eksikliği nedeniyle lizozomal enzimler Mannoz-6-fosfat (M6P) ile işaretlenemez ve lizozom yerine hücre dışına (plazmaya) salgılanırlar.
Vakadaki en spesifik bulgu, multipl lizozomal enzimlerin serumda çok yüksek (20 kat), fibroblastlarda ise çok düşük olmasıdır. Bu durum, enzimlerin lizozomlara hedeflenemediğini ve hücre dışına salgılandığını kanıtlar. Bu patolojinin temelinde, Golgi aygıtında proteinlerin mannoz kalıntılarına fosfat ekleyen N-asetilglukozaminil-1-fosfotransferaz enziminin eksikliği yatar. M6P etiketi olmayan enzimler lizozom reseptörleri tarafından tanınmaz ve varsayılan yolak olan hücre dışına salgılanırlar.

Step-by-Step Solution

1
Klinik ve laboratuvar verilerinin analizi
Kaba yüz hatları, diş eti hiperplazisi ve eklem kısıtlılığına rağmen serumda çok yüksek, hücre içinde ise çok düşük enzim seviyeleri saptanmıştır.
Bu 'sekresyon' paterni lizozomal enzimlerin hedeflenme mekanizmasında bir sorun olduğunu gösterir.
2
Ayırıcı tanı yapılması
Mukopolisakkaridozlar (MPS) ile benzer klinik olsa da, enzimlerin plazmadaki paradoksal artışı I-cell hastalığını işaret eder.
I-cell, enzimlerin protein kısmının sentezlendiği ancak lizozoma gönderen 'etiketin' takılamadığı bir hastalıktır.
3
Moleküler mekanizmanın belirlenmesi
N-asetilglukozaminil-1-fosfotransferaz eksikliği saptanır.
Bu enzim, enzimlerin üzerindeki mannoz kalıntılarına fosfat ekleyerek M6P sinyalini oluşturur; bu sinyal olmazsa enzimler Golgi'den lizozoma değil, doğrudan plazmaya yönlenir.

Key Concept

I-cell hastalığı (Mukolipidoz II), lizozomal enzimlerin trans-Golgi ağında Mannoz-6-fosfat (M6P) ile işaretlenememesi sonucu oluşan bir protein trafiği kusurudur.
Estimated Time:2m 0s
Rate this question

Topics

Genetik Hastalıklar

More questions from this topic