Examkin

Question

Difficulty: HardPurin Kurtarılma (Salvage) Yolu

Pürin kurtarılma (salvage) yolunun ana enzimi olan hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRTHGPRT) eksikliğinde (Lesch-Nyhan sendromu), pürinlerin *de novo* sentez hızı normalin 200200 katına kadar çıkabilmektedir.

Bu dramatik hız artışının temel biyokimyasal mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Hücre içi PRPPPRPP (5-fosforibozil-1-pirofosfat) seviyesinin artması ve pürin nükleotidleri aracılı feed-back inhibisyonun azalmasıAnswer
  2. B
    Adenin fosforiboziltransferaz (APRTAPRT) enziminin, azalan pürin havuzuna bağlı olarak genetik düzeyde indüklenmesi
  3. C
    Ksantin oksidaz aktivitesinin artarak hipoksantini doğrudan pürin sentez öncüllerine dönüştürmesi
  4. D
    Riboz-5-fosfat miktarının azalmasıyla birlikte PRPPPRPP sentetaz enziminin üzerindeki ürün inhibisyonunun kalkması
  5. E
    Adenozin deaminaz (ADAADA) aktivitesinin durması sonucu biriken dATP'nin ribonükleotid redüktazı uyarması

Answer

Hücre içi PRPPPRPP seviyesinin artması ve pürin nükleotidleri aracılı feed-back inhibisyonun azalması
Pürin kurtarılma yolunda HGPRTHGPRT enzimi, serbest pürin bazlarını PRPPPRPP kullanarak nükleotidlere (IMPIMP, GMPGMP) dönüştürür. Bu enzim eksik olduğunda iki önemli olay gerçekleşir: Birincisi, harcanamayan PRPPPRPP seviyesi hücre içinde yükselir. İkincisi, salvage yoluyla sentezlenen pürin nükleotidleri azalır. Pürin *de novo* sentezinin ilk ve hız kısıtlayıcı enzimi olan 'Glutamin-PRPP amidotransferaz', PRPPPRPP tarafından allosterik olarak aktive edilirken, pürin nükleotidleri tarafından feed-back olarak inhibe edilir. Lesch-Nyhan sendromunda hem güçlü bir aktivasyon hem de inhibisyon kaybı bir arada olduğu için sentez hızı devasa boyutlara ulaşır.

Step-by-Step Solution

1
HGPRTHGPRT enziminin normal fonksiyonunu analiz etme
HGPRTHGPRT, hipoksantin ve guanini pürin halkasına bağlamak için PRPPPRPP kullanır ve IMPIMP ile GMPGMP oluşturur.
Enzim eksikliğinin sonuçlarını anlamak için normal metabolik akışı bilmek gerekir.
2
Eksiklik durumunda substrat ve ürün değişimlerini belirleme
HGPRTHGPRT çalışmadığında PRPPPRPP tüketilmez (birikir) ve salvage yoluyla oluşan IMPIMP/GMPGMP seviyeleri düşer.
Kurtarılma yolu, de novo yolu baskılayan ana dengeleyici unsurdur.
3
*De novo* sentezin hız kısıtlayıcı basamağını inceleme
Pürin *de novo* sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi olan Glutamin-PRPP Amidotransferaz, PRPPPRPP ile aktive edilirken IMPIMP, GMPGMP ve AMPAMP ile inhibe edilir.
Regülasyonun hem pozitif (substrat aktivasyonu) hem negatif (feed-back) ayaklarını görmek hız artışını açıklar.
4
Mekanizmaları birleştirme
Lesch-Nyhan'da hem aktivatör (PRPPPRPP) artar hem de inhibitörler (IMPIMP, GMPGMP) azalır. Bu çift yönlü etki sentez hızını ekstrem düzeyde artırır.
Bu sinerjistik etki, hızın neden normalin çok üzerinde (200200 kat) olduğunu açıklar.

Key Concept

Pürin de novo sentezi, pürin kurtarılma yolu (salvage) ürünleri tarafından çapraz regüle edilir.

Hints

1
Kurtarılma yolu ile de novo sentez yolu aynı ham maddeyi (PRPPPRPP) yarışmalı olarak kullanır.
2
De novo sentezin hız kısıtlayıcı enzimi olan amidotransferazın allosterik regülatörlerini hatırlayın.
3
Lesch-Nyhan'da hem aktivatör artışı hem de baskılayıcı (feed-back) azalması birlikte gerçekleşir.

Practice More

Von Gierke hastalarında görülen hiperüriseminin, Lesch-Nyhan mekanizmasıyla olan benzerliğini (PRPPPRPP artışı üzerinden) inceleyebilirsiniz.
Estimated Time:1m 30s
Rate this question

Topics

Purin Kurtarılma (Salvage) Yolu

More questions from this topic