Glikojen Metabolizması

İskelet kasında epinefrin (adrenalin) uyarısı sonucunda başlatılan sinyal iletim yolağı, glikojen sentezini baskılarken yıkımı hızlandırmak amacıyla Protein Fosfataz 1 ($PP1$) aktivitesini modüle eder. Bu moleküler mekanizma ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

4 yaşında bir çocuk, büyüme geriliği ve karın şişliği şikayetiyle getiriliyor. Fizik muayenede masif hepatomegali saptanıyor. Laboratuvar incelemelerinde orta derecede açlık hipoglisemisi ve hiperlipidemi izleniyor. Karaciğer biyopsisinde glikojen yapısının normal olduğu ancak miktarının belirgin derecede arttığı saptanıyor. Bu hastada kan glukoz düzeyini artırmak amacıyla salınan epinefrinin karaciğer hücrelerindeki glikojen metabolizması üzerindeki etkisi ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Yoğun kas kasılması veya anoksi gibi hücresel enerji düzeyinin ($ATP$) hızla düştüğü durumlarda, iskelet kasında glikojenolizi başlatmak amacıyla glikojen fosforilaz $b$ enzimini kovalent bir modifikasyona gerek duymaksızın doğrudan allosterik olarak aktive eden molekül aşağıdakilerden hangisidir?

Karaciğer hücrelerinde glukagon sinyali sonrasında artan $cAMP$ düzeyleri, Protein Kinaz A (PKA) aracılığıyla metabolik enzimleri fosforillerken aynı zamanda defosforilasyon süreçlerini de kontrol eder. PKA tarafından fosforillenerek aktifleşen ve "Fosfoprotein Fosfataz-1 (PP1)" enzimini doğrudan inhibe ederek glikojen sentezinin durdurulmasını ve yıkım yolağının aktif kalmasını sağlayan düzenleyici protein aşağıdakilerden hangisidir?

Egzersiz sırasında şiddetli kas ağrısı ve kramplar yaşayan ancak açlık sırasında kan glukoz düzeyleri normal sınırlarda seyreden bir hastada, iskelet kası glikojenolizinin hormonal uyaranlardan bağımsız olarak tetiklenme mekanizması incelenmektedir. Bu hastadaki fizyolojik süreçler ve glikojen fosforilaz kinaz ($PhK$) enzim kompleksinin regülasyonu ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

22 yaşında bir erkek hasta, spor salonunda ağırlık kaldırdıktan sonra bacaklarında gelişen şiddetli kramplar ve halsizlik şikayetiyle başvuruyor. Hastanın öyküsünden egzersiz başlangıcında zorlandığı ancak kısa bir dinlenmeden sonra (ikinci rüzgar fenomeni) egzersize daha rahat devam edebildiği öğreniliyor. Yapılan muayenede hepatomegali saptanmıyor ve açlık kan şekeri normal sınırlarda bulunuyor. Kas biyopsisinde glikojen içeriğinin yüksek olduğu ancak yapısının normal olduğu izleniyor. Bu hastada, kas kasılması sırasında sarkoplazmik retikulumdan salınan kalsiyumun kalmodulin üzerinden uyardığı yolun sonunda aktive edilemeyen enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Glikojen metabolizması; glukagonun $cAMP$ düzeylerini artırması ve iskelet kasında sinirsel uyarıyla $Ca^{2+}$-kalmodulin kompleksinin oluşması gibi koordineli mekanizmalarla sıkı bir şekilde kontrol edilir. Ancak bazı metabolik bozukluklarda, bu düzenleyici sinyal yolakları normal olsa dahi glikojenin moleküler yapısındaki anormallikler ciddi klinik tablolara yol açar. 12 aylık bir bebekte masif hepatomegali ve karaciğer sirozu saptanmış; yapılan karaciğer biyopsisinde biriken glikojenin normalden çok daha az dallanma içerdiği, suda çözünürlüğünün düşük olduğu ve amilopektine benzer bir yapıda olduğu gözlenmiştir.

Bu klinik tabloya neden olan enzim eksikliği aşağıdakilerden hangisidir?

Glikojen sentazın aktivitesi, çok sayıda kinaz tarafından gerçekleştirilen fosforilasyon işlemleri ile baskılanır. Bu kinazlar arasında en etkili olanlardan biri olan Glikojen Sentaz Kinaz 3 ($GSK3$), enzimin karboksil ucundaki ardışık serin kalıntılarını fosforiller. Ancak $GSK3$'ün bu fosforilasyon döngüsünü başlatabilmesi için, substratının belirli bir bölgesinin daha önceden başka bir kinaz tarafından fosforillenmiş olmasına (priming) ihtiyaç duyması, bu regülasyonun özgün bir özelliğidir. Glikojen sentazı $GSK3$ için uygun bir substrat haline getiren ve bu "hazırlayıcı" fosforilasyonu gerçekleştiren enzim aşağıdakilerden hangisidir?

3 yaşında bir erkek çocukta gelişme geriliği ve hepatomegali saptanıyor. Hafif açlık hipoglisemisi bulunan hastada, glikojen metabolizmasının düzenlenmesinde görev alan bir enzimin eksikliğinden şüpheleniliyor. Bu enzim, hem glukagon etkisiyle artan $cAMP$ bağımlı protein kinaz ($PKA$) tarafından fosforillenerek hem de kas kasılması sırasında artan kalsiyumun ($Ca^{2+}$) yapısal bir parçası olan kalmodulin alt ünitesine bağlanmasıyla aktive olmaktadır. Bu hastada eksikliği düşünülen enzim aşağıdakilerden hangisidir?

$24$ yaşında bir erkek hasta, yoğun egzersiz sırasında bacaklarında kramp ve ağrı şikayetiyle acil servise başvuruyor. Fizik muayenesinde kas güçsüzlüğü saptanan hastanın laboratuvar incelemesinde serum kreatin kinaz ($CK$) düzeyinin çok yüksek olduğu ve idrarın koyu renkli (miyoglobinüri) olduğu görülüyor. İskemi altında yapılan ön kol egzersiz testinde plazma laktat düzeylerinde artış gözlenmiyor. Bu klinik tabloya neden olan enzim eksikliği ve bu enzimin normal fizyolojideki iskelet kası regülasyonu hakkında aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

$1$ yaşındaki bir kız çocukta gelişme geriliği, belirgin hepatomegali ve hafif açlık hipoglisemisi saptanıyor. Laboratuvar tetkiklerinde kan laktat ve ürik asit düzeyleri normal sınırlarda izlenirken, kolesterol ve trigliserid düzeylerinde hafif yükseklik saptanıyor. Karaciğer biyopsisinde glikojen yapısının normal olduğu ancak miktarının belirgin arttığı belirleniyor.

Bu klinik tabloya yol açan enzim eksikliği (Karaciğer glikojen fosforilazı) ve glikojen metabolizmasının dokuya özgü kontrol mekanizmaları düşünüldüğünde; karaciğerde glikojen sentez ve yıkım hızlarının koordineli regülasyonunda görev yapan 'glukoz sensörü' mekanizmasıyla ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

Karaciğerde glukoz konsantrasyonundaki artışın glikojen metabolizmasını sentez yönüne kaydırma mekanizmasıyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Glikojen depo hastalıklarından Von Gierke (Tip 1a) hastalarında, glikoz-6-fosfataz eksikliğine bağlı olarak masif hepatomegali ve ciddi açlık hipoglisemisi görülür. İskelet kasında ise epinefrin/$cAMP$ yolağı veya kas kasılması sırasında artan kalsiyum-$kalmodulin$ kompleksi aracılığıyla glikojen yıkımı (glikojenoliz) uyarılabilmesine rağmen, bu doku kan glukoz düzeyinin idamesine doğrudan katkıda bulunamaz. Bu durumun temel biyokimyasal nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

22 yaşında bir erkek sporcu, 100 metre sprint gibi kısa süreli ve yüksek şiddetli egzersizler sırasında kaslarında çabuk yorulma ve şiddetli kramplardan şikayetçidir. Yapılan klinik değerlendirmede açlık hipoglisemisi veya hepatomegali saptanmamış, ancak egzersiz sonrası kan laktat düzeyinin yükselmediği görülmüştür. İskelet kası biyopsisinde glikojenoliz regülasyonu incelendiğinde; hem sinirsel uyarı (kas kasılması) hem de epinefrin (hormonal uyarı) varlığında glikojen yıkımının en üst düzeye ulaşmasını sağlayan 'fosforilaz kinaz' enziminin aktivasyon mekanizması ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

5 yaşında bir erkek çocuk, büyüme geriliği ve karın şişliği şikayetiyle polikliniğe getiriliyor. Yapılan fizik muayenede masif hepatomegali saptanıyor. Laboratuvar bulgularında açlık hipoglisemisi, hiperlipidemi ve ketozis izlenirken; kan laktat ve ürik asit seviyeleri normal sınırlarda bulunuyor. Karaciğer biyopsisinde glikojen fosforilaz aktivitesinin anlamlı düzeyde düşük olduğu, ancak iskelet kası fonksiyonlarının ve kas biyopsisinin normal olduğu saptanıyor.

Bu hastada eksik olan enzimin aktivasyonunda görev alan "fosforilaz kinaz" kompleksinin; iskelet kasında kasılma sırasında artan kalsiyum ($Ca^{2+}$) iyonlarını bağlayarak epinefrin etkisinden bağımsız olarak uyarılma sağlayan ve yapısal olarak kalsiyum bağlayıcı bir protein olan $\delta$ (delta) alt birimi aşağıdakilerden hangisidir?

Glikojen metabolizmasının hormonal düzenlenmesinde; glukagonun $cAMP$ artışı üzerinden başlattığı sinyal iletimi sonucunda glikojen fosforilaz aktive edilerek glikojen yıkımı (glikojenoliz) başlatılır. Ancak glikojen fosforilaz, dallanma noktalarına 4 glikoz ünitesi kala ($limit$ $dekstrin$ aşaması) durur. Klinik olarak hepatomegali ve hafif açlık hipoglisemisi ile seyreden Tip III Glikojen Depo Hastalığı'nda (Cori Hastalığı), bu noktadan itibaren yıkımın devam etmesini sağlayan hangi enzimin eksikliği söz konusudur?

İnsülin sinyal iletimi, hedef hücrelerde glikojen sentezini artırmak amacıyla karmaşık bir kinaz kaskadını tetikler. Bu süreçte, glikojen sentazı fosforilleyerek inaktif formda tutan "Glikojen Sentaz Kinaz 3" ($GSK3$) enziminin aktivitesinin baskılanması, glikojen sentezinin hızı için kritik bir kontrol noktasıdır.

Buna göre, insülin uyarısı sonrası $GSK3$ enziminin inhibisyon mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?

İskelet kası hücrelerinde glikojen metabolizması, kas kasılması ve hücresel enerji ihtiyacına bağlı olarak hem sinirsel hem de hormonal sinyallerle sıkı bir şekilde düzenlenir. Glikojen fosforilaz, bu süreçte glikojenin glikoz-1-fosfat birimlerine yıkımını katalizleyen temel hız kısıtlayıcı enzimdir. İskelet kasında, glikojen fosforilaz b (inaktif form) enzimini herhangi bir kovalent modifikasyona (fosforilasyon) ihtiyaç duymadan doğrudan allosterik olarak aktive edebilen molekül aşağıdakilerden hangisidir?

İskelet kasında egzersiz sırasında gerçekleşen kas kasılması, glikojen yıkımını hormonal uyarılardan bağımsız olarak tetikleyebilmektedir. Bu süreçte sarkoplazmik retikulumdan salınan $Ca^{2+}$ iyonları, glikojenolizin hız kısıtlayıcı enzimini aktive eden fosforilaz kinaz kompleksi üzerinde düzenleyici rol oynar. İskelet kasında glikojen fosforilaz kinaz enziminin $Ca^{2+}$ aracılı aktivasyonu ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

24 yaşında bir erkek hasta; ağırlık kaldırma ve sprint koşusu gibi kısa süreli, yoğun egzersizlerden sonra kaslarında şiddetli ağrı, kramp ve halsizlik oluştuğunu belirterek başvuruyor. Hastanın fizik muayenesinde karaciğer boyutları normal saptanıyor. Laboratuvar incelemesinde iskemik egzersiz testi sonrasında kan laktat seviyesinde artış görülmezken, açlık kan şekeri seviyesi $90 \text{ mg/dL}$ (normal) olarak ölçülüyor. Bu hastada görülen metabolik bozukluk ve iskelet kasındaki glikojen metabolizması regülasyonu ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?