Diabetes mellitus ve insülin direnci tablolarında, postabsorptif dönemde dahi karaciğerde … — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Diabetes mellitus ve insülin direnci tablolarında, postabsorptif dönemde dahi karaciğerde glukoneogenez yolağının baskılanamaması patolojik hipergliseminin temel nedenlerinden biridir. İnsülinin normal fizyolojik şartlarda glukoneogenez hızını transkripsiyonel düzeyde sınırlama mekanizmasıyla ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

İnsülin, $Akt$ ( $Protein\ Kinase\ B$ ) aracılığıyla $FOXO1$ transkripsiyon faktörünü fosforilleyerek çekirdek dışına çıkarır ve $PEPCK$ gen ekspresyonunu baskılar.Cevap
B
İnsülin, $CREB$ proteinini defosforilleyerek glukoneojenik genlerin promotör bölgesindeki $CRE$ dizilerine bağlanmasını engeller.
C
İnsülin, glukoz-6-fosfataz enzimini doğrudan allosterik olarak inhibe ederek glukoneogenez hızını akut olarak yavaşlatır.
D
İnsülin, $AMPK$ aktivasyonu üzerinden fruktoz 1,6-bifosfataz-1 enzimini fosforilleyerek inaktive eder.
E
İnsülin direnci durumunda, $PDK-4$ ekspresyonunun azalması sonucu piruvatın glukoneogenez yerine TCA döngüsüne girişi hızlanır.

Cevap

İnsülin, Akt aracılığıyla FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforilleyerek çekirdek dışına çıkarır ve PEPCK gen ekspresyonunu baskılar.

İnsülin, karaciğerde glukoneogenezi baskılamak için Akt sinyal yolağını kullanır. Akt kinazı, FOXO1 transkripsiyon faktörünü fosforiller. Fosforillenmiş FOXO1, çekirdekteki hedef genlerin (fosfoenolpiruvat karboksikinaz - PEPCK ve glukoz-6-fosfataz) promotör bölgesinden ayrılarak sitozole taşınır. Bu durum, glukoneogenezin hız kısıtlayıcı enzimlerinin sentezini azaltarak kan glukoz seviyesini düşürür.

Adım Adım Çözüm

İnsülin sinyal iletim yolağını belirleme

İnsülin reseptörüne bağlandığında

IRS

PI3K

üzerinden

Akt

(

Protein\ Kinase\ B

) aktivasyonu gerçekleşir.

Gen ekspresyonu regülasyonunda Akt temel düzenleyici kinazdır.

Glukoneojenik genlerin ana transkripsiyon faktörünü tanımlama

FOXO1

proteininin

PEPCK

Glukoz-6-Fosfataz

genlerinin promotörlerine bağlanarak transkripsiyonu artırdığı saptanır.

Açlık durumunda aktif olan FOXO1, glukoneogenez kapasitesini belirleyen enzimlerin sentezinden sorumludur.

Fosforilasyonun etkisini analiz etme

Akt tarafından fosforillenen

FOXO1

, 14-3-3 proteinlerine bağlanır ve çekirdekten sitozole taşınır.

Fosforilasyon, FOXO1'in DNA'ya bağlanma yeteneğini kaybetmesine ve hücresel konumunun değişmesine yol açar.

Metabolik sonucu değerlendirme

Çekirdekte FOXO1 azalınca

PEPCK

mRNA sentezi durur ve glukoneogenez hızı düşer.

Enzim miktarındaki azalma, yolağın toplam akış hızını (flux) kısıtlar.

Anahtar Kavram

İnsülinin glukoneogenezi transkripsiyonel düzeyde FOXO1 üzerinden inhibisyonu

Daha Fazla Pratik

İnsülinin glukokinaz (hexokinase IV) ekspresyonu üzerindeki artırıcı etkisini FOXO1 yolağı ile karşılaştırarak çalışın.

Tahmini Süre:2m 0s

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Daha Fazla Pratik

Konular

Bu konudan daha fazla soru