Examkin

Soru

Zorluk: ZorSitotoksik Antineoplastik İlaçlar

Metastatik kolorektal kanser tanısıyla irinotekan, 55-florourasil ve lökovorin içeren bir kemoterapi protokolü başlanan 5858 yaşındaki erkek hastada, tedavinin birinci haftasında hastaneye yatış gerektiren şiddetli nötropeni ve kontrol altına alınamayan diyare gelişmiştir. Yapılan farmakokinetik analizlerde, irinotekanın aktif metaboliti olan SN−38SN-38 düzeylerinin normalden anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır.

Bu hastada gözlenen ağır toksisite tablosundan sorumlu tutulması gereken en olası mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. UGT1A1*28 polimorfizmine bağlı glukuronidasyon kapasitesinin azalmasıCevap
  2. B
    Dihidropirimidin dehidrogenaz (DPD) enzim aktivitesinde genetik eksiklik
  3. C
    Tiopürin S-metiltransferaz (TPMT) enzim polimorfizmi
  4. D
    Timidilat sentaz enziminin gen amplifikasyonu sonucu aşırı ekspresyonu
  5. E
    P-glikoprotein (ABCB1) ekspresyonunun indüklenmesi

Cevap

UGT1A1*28 polimorfizmine bağlı glukuronidasyon kapasitesinin azalması
Irinotekan, bir topoizomeraz I inhibitörüdür. Aktif metaboliti olan SN−38SN-38, ana bileşikten çok daha güçlü bir sitotoksik etkiye ve toksisite potansiyeline sahiptir. SN−38SN-38 vücuttan esas olarak karaciğerde UGT1A1 enzimi tarafından glukuronidlenerek (faz 2 reaksiyonu) atılır. UGT1A1*28 polimorfizmine sahip bireylerde bu enzim aktivitesi azaldığı için SN−38SN-38 birikir. Bu durum, irinotekan kullanımında görülen 'geç başlangıçlı' (bir hafta civarı gelişen) şiddetli diyare ve ciddi nötropeninin en önemli genetik nedenidir.

Adım Adım Çözüm

1
İlacın aktivasyon basamağını değerlendir
Irinotekan (prodrug), karboksilesterazlar tarafından aktif ve toksik metaboliti olan SN−38SN-38'e dönüştürülür.
Toksisite tablosu direkt olarak yüksek SN−38SN-38 düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir.
2
Metabolit eliminasyon yolağını belirle
SN−38SN-38 metaboliti karaciğerde UGT1A1 enzimi tarafından glukuronidlenerek inaktive edilir.
Aktif metabolitin birikmesine yol açan metabolik defektin saptanması gerekir.
3
Genetik polimorfizm ile klinik tabloyu eşleştir
UGT1A1*28 polimorfizmi (Gilbert sendromu genotipi), enzimatik kapasiteyi düşürerek SN−38SN-38 birikimine ve dolayısıyla şiddetli diyare/nötropeniye yol açar.
TUS sınavlarında irinotekan toksisitesi için patognomonik genetik ilişki budur.

Anahtar Kavram

İrinotekan metabolizmasında UGT1A1 enziminin rolü ve farmakogenetik önemi

Alternatif Yöntem

İrinotekanın iki tip diyare yaptığını hatırlamak önemlidir: Erken başlangıçlı olan kolinerjik aşırılığa bağlıdır ve atropinle tedavi edilir. Geç başlangıçlı (vignette olduğu gibi 1 hafta sonra gelişen) olan ise SN−38SN-38 birikimine bağlıdır ve loperamid ile yönetilir.
Tahmini Süre:1m 40s
Bu soruyu puanla

Konular

Sitotoksik Antineoplastik İlaçlar

Bu konudan daha fazla soru