42 yaşında bir erkek hasta, yaygın kemik ağrısı ve proksimal kas güçsüzlüğü şikayetleriyle… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

42 yaşında bir erkek hasta, yaygın kemik ağrısı ve proksimal kas güçsüzlüğü şikayetleriyle başvuruyor. Yapılan laboratuvar incelemelerinde serum kalsiyumu $9.2 \text{ mg/dL}$ (normal: $8.5-10.5$ ), serum fosforu $1.8 \text{ mg/dL}$ (normal: $2.5-4.5$ ), alkalen fosfataz ( $ALP$ ) düzeyi ise belirgin yüksek saptanıyor. İdrar analizinde belirgin fosfat kaybı (fosfatüri) izleniyor. Hastanın serum $25(OH)D_3$ düzeyi normal sınırlardayken, serum $1,25(OH)_2D_3$ düzeyinin belirgin derecede düşük olduğu görülüyor. İleri incelemelerde fibroblast büyüme faktörü-23 ( $FGF23$ ) düzeyinin patolojik olarak yüksek olduğu saptanıyor.

Buna göre, bu hastadaki Vitamin D metabolizması bozukluğunun altında yatan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$FGF23$ /Klotho sinyal yolunun renal proksimal tübüllerde $CYP27B1$ ekspresyonunu inhibe ederken, $CYP24A1$ ekspresyonunu indüklemesiCevap
B
Yüksek $FGF23$ düzeylerinin karaciğerdeki $25-hidroksilaz$ ( $CYP2R1$ ) aktivitesini doğrudan baskılayarak $7-dehidrokolesterol$ birikimine yol açması
C
Renal tübüler hasara bağlı olarak megalin/kübilin reseptör sisteminin bozulması ve $25(OH)D_3-DBP$ kompleksinin geri emiliminin engellenmesi
D
İnce bağırsak enterositlerinde Vitamin D reseptörü ( $VDR$ ) mutasyonuna bağlı olarak $kolekalsiferol$ emiliminin azalması ve ikincil hiperparatiroidizm gelişmesi
E
Düşük serum fosforunun renal $1\alpha-hidroksilaz$ enzimini doğrudan inhibe ederek inaktif $24,25(OH)_2D_3$ üretimini artırması

Cevap

FGF23'ün böbrekte CYP27B1 (1-alfa-hidroksilaz) ekspresyonunu azaltması ve CYP24A1 (24-hidroksilaz) ekspresyonunu artırmasıdır.

FGF23, böbrek proksimal tübül hücrelerinde FGFR1 ve Klotho koreseptörüne bağlanarak hücre içi sinyal yolaklarını aktive eder. Bu aktivasyon sonucunda, aktif Vitamin D'yi sentezleyen

1\alpha-hidroksilaz

(

CYP27B1

) enziminin gen ekspresyonu down-regüle edilir (azaltılır). Eş zamanlı olarak, aktif Vitamin D'yi inaktif olan

24,25(OH)_2D_3

formuna dönüştüren

24-hidroksilaz

(

CYP24A1

) enziminin ekspresyonu up-regüle edilir (artırılır). Bu çift yönlü etki, kanda aktif Vitamin D düzeylerinin düşük kalmasına neden olarak osteomalazi tablosunu derinleştirir.

Adım Adım Çözüm

Klinik tablonun analizi

Hipofosfatemik osteomalazi ve yüksek FGF23

Hastada düşük fosfor, fosfatüri ve düşük 1,25-D3 seviyeleri mevcuttur.

FGF23'ün Vitamin D üzerindeki etkisinin belirlenmesi

Aktif formun sentezinin durması ve katabolizmanın hızlanması

FGF23, böbrek proksimal tübüllerinde 1-alfa-hidroksilazı baskılar.

Enzim isimlerinin doğrulanması

CYP27B1 sentez, CYP24A1 yıkım

CYP27B1 aktif formu (

1,25(OH)_2D_3

) oluştururken, CYP24A1 aktif formu inaktif türevlere çevirir.

Anahtar Kavram

FGF23, Vitamin D dengesini hem sentezi (CYP27B1) azaltarak hem de yıkımı (CYP24A1) artırarak negatif yönde düzenleyen temel fosfatonindir.

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Konular

Bu konudan daha fazla soru