Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorCerrahi Metabolizma ve Travmaya Yanıt

4545 yaşında erkek hasta, ateşli silah yaralanması sonrası multipl intestinal perforasyon ve sepsis nedeniyle yoğun bakım ünitesinde 1010. gününde takip edilmektedir. Hastanın kan glukoz düzeyleri 220−250220-250 mg/dL seyretmekte ve yüksek doz insülin infüzyonuna rağmen hedeflenen seviyelere düşürülememektedir. Bu hastada gelişen periferik insülin direncinin ve "stres diyabetinin" altında yatan en temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Proinflamatuar sitokinlerin (özellikle TNF-α\alpha) etkisiyle İnsülin Reseptör Substrat-11 (IRS−1IRS-1) proteinlerinde gelişen serin fosforilasyonuCevap
  2. B
    İnsülin reseptörünün α\alpha alt biriminde katekolaminler aracılığıyla gelişen yapısal değişiklik ve bağlanma afinitesinin irreversibl kaybı
  3. C
    Hücre içi siklik AMP (cAMPcAMP) seviyelerindeki aşırı artışa bağlı olarak Protein Kinaz A (PKAPKA) aracılığıyla insülin reseptör gen ekspresyonunun baskılanması
  4. D
    İskelet kası ve yağ dokusu membranında insülinden bağımsız glukoz transportunu sağlayan GLUT−1GLUT-1 taşıyıcı proteinlerinin ekspresyonunda azalma
  5. E
    Karaciğerde glukoz-66-fosfataz enziminin sitokinler tarafından doğrudan baskılanması sonucu hepatik glukoz üretiminin durması

Cevap

Periferik insülin direncinin temel mekanizması, proinflamatuar sitokinler aracılığıyla İnsülin Reseptör Substrat-1'in (IRS-1) serin rezidülerinden fosforillenmesidir.
Doğru yanıt olan mekanizma, travma ve sepsiste görülen hipergliseminin moleküler temelini oluşturur. Proinflamatuar sitokinler (TNF-α\alpha, IL-11, IL-66) ve serbest yağ asitleri, hücre içi stres kinazlarını (JNK, IKK-beta, p38 MAPK) aktive eder. Bu kinazlar, insülin sinyal iletiminde kritik bir bağlantı olan IRS-11 proteinini serin rezidülerinden fosforiller. Serin fosforilasyonu, IRS-11'in normalde gerçekleşmesi gereken tirozin fosforilasyonunu ve PI3K/Akt yolağının aktivasyonunu engelleyerek GLUT-44 taşıyıcılarının hücre membranına göçünü durdurur.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik tabloyu analiz etme
Hastada majör cerrahi stres/sepsis sonrası hipermetabolik fazda (flow fazı) gelişen şiddetli insülin direnci saptanmıştır.
Sorunun odak noktasını periferik insülin direncinin moleküler düzeyi olarak belirlemek için gereklidir.
2
Hücresel sinyal yolaklarını değerlendirme
Normal insülin etkisi, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesiyle IRS-1'in tirozin fosforilasyonuna dayanır.
Direnç mekanizmasının hangi aşamada bozulduğunu anlamak için temel fizyolojiyi hatırlamak gerekir.
3
Sitokin-hormon etkileşimini belirleme
TNF-α\alpha gibi sitokinler, hücre içi JNK ve IKK-beta kinazlarını aktive eder; bu kinazlar IRS-1'i serin rezidülerinden fosforiller.
Sepsis ve travmadaki spesifik moleküler patofizyolojiyi tanımlamak için bu adım kritiktir.
4
Sonucu doğrulama
Serin fosforilasyonu, IRS-1'in insülin reseptörüyle etkileşimini bozar ve GLUT-4 translokasyonunu engelleyerek hiperglisemiye yol açar.
Seçilen cevabın klinik tabloyu tam olarak açıkladığından emin olunur.

Anahtar Kavram

Travma sonrası stres diyabetinde insülin direnci, reseptör sonrası düzeyde IRS-1'in serin fosforilasyonu ile karakterize bir sinyal iletim kusurudur.

Daha Fazla Pratik

Stres diabetesinde karaciğerin 'çifte direnç' (insülinin glukoz üretimini baskılayamaması ve glikojen sentezini uyaramaması) durumunu inceleyiniz.
Tahmini Süre:1m 30s
Bu soruyu puanla

Konular

Cerrahi Metabolizma ve Travmaya Yanıt

Bu konudan daha fazla soru