Kemik ağrısı ve bacaklarda eğilme (genu varum) şikayetleriyle getirilen 6 yaşındaki bir ço… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Kemik ağrısı ve bacaklarda eğilme (genu varum) şikayetleriyle getirilen 6 yaşındaki bir çocukta yapılan incelemelerde; serum fosfat düzeyi düşük ( $1.8 mg/dL$ ), idrar fosfat atılımı yüksek ve serum alkalen fosfataz ( $ALP$ ) aktivitesi artmış olarak saptanmıştır. Hastanın serum kalsiyumunun normal ( $9.4 mg/dL$ ), paratiroid hormon ( $PTH$ ) düzeyinin ise düşük-normal ( $12 pg/mL$ ) olduğu, ayrıca belirgin hiperkalsiürinin eşlik ettiği görülmüştür. Genetik analiz sonucunda proksimal tübül apikal membranındaki sodyum-fosfat kotransportörü ( $NaPi-IIc / SLC34A3$ ) geninde inaktive edici mutasyon saptanarak 'Hiperkalsiüri ile birlikte seyreden herediter hipofosfatemik raşitizm ( $HHRH$ )' tanısı konulmuştur.

Bu klinik tabloda, X'e bağlı hipofosfatemik raşitizmin ( $XLH$ ) aksine, serum $1,25(OH)_2D_3$ (kalsitriol) düzeyinin belirgin şekilde artmış olmasının temel biyokimyasal nedeni aşağıdakilerden hangisidir?

Hipofosfateminin renal $1\alpha$ -hidroksilaz ( $CYP27B1$ ) ekspresyonunu indüklemesi ve eşlik eden düşük $FGF23$ düzeyinin bu stimülasyona izin vermesiCevap
B
Mutasyona uğrayan taşıyıcı proteinin nükleer reseptörlerle etkileşime girerek $VDR$ duyarlılığını patolojik olarak artırması
C
Böbrekte $24$ -hidroksilaz ( $CYP24A1$ ) enziminin hipofosfatemi tarafından allosterik olarak aktive edilmesi
D
Artmış intestinal kalsiyum emiliminin karaciğerdeki $25$ -hidroksilaz aktivitesini geri-bildirimli (feedback) olarak uyarması
E
Paratiroid hormonun ( $PTH$ ) düşük fosfat düzeylerine yanıt olarak nükleer transkripsiyon faktörleri üzerinden Vitamin D sentezini maksimal düzeye çıkarması

Cevap

Hipofosfateminin renal

1\alpha

-hidroksilaz (

CYP27B1

) ekspresyonunu indüklemesi ve eşlik eden düşük

FGF23

düzeyinin bu stimülasyona izin vermesi

Doğru seçenek, Vitamin D aktivasyonunun temel kontrol mekanizmalarını açıklar. Hipofosfatemik durumlarda renal

1\alpha

-hidroksilaz enzimi indüklenir. HHRH olgularında, XLH'nin aksine, FGF23 düzeyleri fizyolojik olarak baskılanmıştır. Bu durum hem enzimin üzerindeki FGF23 inhibisyonunu kaldırır hem de inaktivasyon yolu olan

24

-hidroksilaz üzerindeki uyarıcı etkiyi azaltır. Sonuç olarak kalsitriol düzeyi belirgin şekilde yükselir ve bu da hiperkalsiüriye yol açar.

Adım Adım Çözüm

Klinik bulguların analizi

Hipofosfatemi, hiperfosfatüri ve hiperkalsiüri birleşimi, primer bir renal fosfat kaçağını (NaPi-IIc mutasyonu) işaret eder.

XLH'den farklı olarak HHRH'de hiperkalsiüri görülmesi, Vitamin D metabolizmasındaki farklılığın ipucudur.

Vitamin D aktivasyon mekanizmasının değerlendirilmesi

Düşük serum fosfatı, proksimal tübül hücrelerinde

1\alpha

-hidroksilaz (CYP27B1) enzimini stimüle eder.

Vücut, düşük fosfatı bağırsaktan emilimi artırmak için aktif Vitamin D sentezleyerek kompanze etmeye çalışır.

FGF23 regülasyonunun incelenmesi

Primer fosfat kaçağında FGF23 düzeyleri baskılanır.

Normalde FGF23, CYP27B1'i inhibe eder ve CYP24A1'i uyarır. FGF23 düşük olduğunda bu inhibisyon kalkar ve kalsitriol seviyesi kontrolsüz şekilde artar.

XLH ile karşılaştırma

XLH'de fosfat düşük olsa da FGF23 patolojik olarak yüksektir ve CYP27B1'i baskılar.

Bu fark, HHRH'de neden Vitamin D'nin yüksek, XLH'de ise düşük/normal olduğunu açıklar.

Anahtar Kavram

FGF23 ve fosfatın renal 1-alfa-hidroksilaz (CYP27B1) üzerindeki zıt regülasyonu

Soru

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Konular

Bu konudan daha fazla soru