Soru

Zorluk: ZorKanser Biyokimyası ve Hücre Döngüsü

Hücre döngüsünün SS fazı sırasında karşılaşılan replikasyon stresi veya UVUV radyasyonu sonucu oluşan tek zincirli DNADNA (ssDNAssDNA) bölgeleri, RPARPA (ReplicationProteinAReplication Protein A) proteinleri tarafından kaplanarak bir kontrol noktası (checkpointcheckpoint) düzeneğini aktive eder. Bu süreçte görev alan moleküler mekanizmalar ve hücresel yanıt ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

  1. ATRATR kinazın aktivasyonu sonucunda Chk1Chk1 fosforillenir; bu durum Cdc25ACdc25A fosfatazın proteazomal yıkımına yol açarak SS fazı ilerlemesini durdurur.Cevap
  2. B
    ATMATM kinaz doğrudan p53p53 proteinini inhibe ederek hücrenin apoptoza girmesini engeller ve G2/MG_2/M geçişini hızlandırır.
  3. C
    Chk2Chk2 kinaz, CyclinD1CDK4Cyclin D1-CDK4 kompleksini doğrudan aktive ederek hücrenin G1G_1 fazında kalma süresini kısaltır.
  4. D
    ATRATR kinaz, p21p21 (WAF1WAF1) ekspresyonunu azaltarak CDKCDK aktivitesini artırır ve DNADNA tamiri için gereken süreyi ortadan kaldırır.
  5. E
    Wee1Wee1 kinazın defosforilasyonu yoluyla CDK1CDK1 aktivitesi artırılır ve hücrenin replikasyon tamamlanmadan MM fazına geçmesi sağlanır.

Cevap

Replikasyon stresi sonucunda aktive olan ATRChk1ATR-Chk1 yolağı, Cdc25ACdc25A fosfatazın yıkımını sağlayarak SS fazı ilerlemesini durdurur.
Hücre döngüsü kontrol noktalarında, replikasyon stresi veya ssDNAssDNA varlığında ATRATR (AtaxiaTelangiectasiaandRad3relatedAtaxia-Telangiectasia and Rad3-related) kinaz aktive olur. ATRATR, Chk1Chk1 kinazı fosforilleyerek aktive eder. Aktifleşen Chk1Chk1, SS fazı ilerlemesinden sorumlu olan Cdc25ACdc25A fosfatazı fosforiller ve bu fosforilasyon Cdc25ACdc25A'nın ubiquitinlenerek proteazomda yıkılmasına neden olur. Cdc25ACdc25A miktarı azaldığında, CDK2CDK2 üzerindeki inhibitör fosfatlar kaldırılamaz ve hücre döngüsü SS fazında durdurulur. Bu mekanizma genomik bütünlüğün korunmasını sağlar.

Adım Adım Çözüm

1
Tetikleyici sinyalin belirlenmesi
Replikasyon çatallarının duraksaması sonucu açığa çıkan ssDNAssDNA bölgeleri RPARPA ile kaplanır.
ATRATR kinazın aktivasyonu için ssDNARPAssDNA-RPA kompleksi gereklidir.
2
Sinyal iletimi
ATRATR kinaz aktive olur ve downstream hedefi olan Chk1Chk1 proteinini fosforiller.
Chk1Chk1, replikasyon stresi yanıtının ana efektör kinazıdır.
3
Efektör mekanizma
Chk1Chk1, Cdc25ACdc25A fosfatazı fosforilleyerek proteazomal yıkıma işaretler.
Cdc25ACdc25A yıkımı, SS fazı CDKCDK aktivitesini baskılamak için kritiktir.
4
Hücresel yanıt
Cdc25ACdc25A seviyelerinin düşmesiyle CDK2CDK2 üzerindeki inhibitör fosfatlar kaldırılamaz ve hücre SS fazında duraklatılır.
Hücrenin hasarlı DNADNA ile replikasyona devam etmesi engellenmiş olur.

Anahtar Kavram

ATR-Chk1 Checkpoint Yolağı
Bu soruyu puanla