Kanser Biyokimyası ve Hücre Döngüsü

Hücre döngüsünün denetlenmesinde görev alan ve kanser hücrelerinde sıklıkla inaktive edildiği saptanan $p16$ ($INK4a$) proteini, aşağıdaki moleküler mekanizmalardan hangisi aracılığıyla hücre proliferasyonunu baskılamaktadır?

Hücre döngüsü ve kanser biyokimyası süreçlerinde apoptozis (programlı hücre ölümü) kritik bir denetim mekanizmasıdır. DNA hasarı gibi hücresel stres durumlarında aktive olan $p53$, intrinsik (mitokondriyal) apoptoz yolağını tetikleyen çeşitli genlerin ekspresyonunu düzenler. Bu yolağın aktivasyonu için mitokondri dış membranında kanallar oluşturarak sitokrom c'nin sitozole salınımını sağlayan pro-apoptotik $Bcl-2$ ailesi üyesi aşağıdakilerden hangisidir?

Kanser hücrelerinde metabolik ara ürünlerin biyosentez yolaklarına yönlendirilmesi, hızlı proliferasyon için gerekli olan makromoleküllerin sentezini optimize eder. Bu süreçte, piruvat kinaz enziminin $M2$ izoformu ($PKM2$) allosterik regülasyon ve post-translasyonel modifikasyonlar aracılığıyla kritik bir 'metabolik şalter' görevi görür.

$PKM2$'nin enzimatik aktivitesi, hücresel konumu ve tümör hücresi metabolizmasındaki rolü ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Hücrede iyonize radyasyon etkisiyle meydana gelen DNA çift zincir kırıkları ($DSB$), hücre döngüsünü $G_2$ fazında durdurarak genomik bütünlüğü korur. $ATM$ (ataxia-telangiectasia mutated) kinaz tarafından başlatılan bu sinyal yolağında, $Cyclin B-CDK1$ kompleksinin aktifleşmesini önleyen ve $G_2/M$ kontrol noktasında duraklamaya yol açan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Hücrelerin oksijen sensörü olarak görev yapan $HIF-1\alpha$ ($Hypoxia-Inducible$ $Factor$ $1-alpha$), normoksik (yeterli oksijen varlığı) koşullarda $VHL$ ($Von$ $Hippel-Lindau$) tümör baskılayıcı proteini tarafından tanınarak $E3$ ubikuitin ligaz kompleksi aracılığıyla proteazomal yıkıma uğratılır. Buna göre, $HIF-1\alpha$ proteininin $VHL$ tarafından tanınabilmesi için normoksik ortamda geçirmesi gereken temel moleküler modifikasyon aşağıdakilerden hangisidir?

Hücre içi sinyal yolaklarında 'moleküler şalter' olarak görev yapan $Ras$ proteini, büyüme faktörü reseptörlerinden aldığı uyarıları efektör proteinlere iletir. Bu proteinin aktif ($GTP$ bağlı) formunun intrinsik $GTP$ az aktivitesini uyararak sinyalin sonlanmasını sağlayan tümör baskılayıcı protein aşağıdakilerden hangisidir?

$DNA$ hasarı oluştuğunda hücrenin genomik bütünlüğünü korumak için başvurduğu en önemli mekanizmalardan biri hücre döngüsünün durdurulmasıdır. Bu süreçte $p53$ proteini bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar ve belirli hedef genlerin ifadesini artırarak döngüyü kontrol eder. Buna göre; $p53$ tarafından doğrudan transkripsiyonel düzeyde indüklenen ve hücre döngüsünün $G_1$ fazında duraklamaya neden olan temel siklin bağımlı kinaz inhibitörü ($CKI$) aşağıdakilerden hangisidir?

Hücre döngüsünde $G_2$ fazından M fazına (mitoz) geçiş, 'M-fazı ilerletici faktör' ($MPF$) olarak da bilinen Siklin B-CDK1 kompleksinin aktivasyonu ile gerçekleşir. Bu kompleksin aktivitesi, CDK1 alt birimi üzerindeki spesifik amino asit kalıntılarının fosforilasyon ve defosforilasyon süreçleri ile hassas bir şekilde düzenlenir.

CDK1 üzerindeki inhibitör etkili $Thr^{14}$ ve $Tyr^{15}$ fosfat gruplarını uzaklaştırarak $MPF$ kompleksini aktif hale getiren ve hücrenin mitoza girmesini sağlayan enzim aşağıdakilerden hangisidir?

Hücrenin kontrolsüz proliferasyonuna karşı geliştirdiği önemli bir savunma mekanizması olan 'onkogen aracılı yaşlanma' (oncogene-induced senescence) sürecinde; $c-Myc$ veya $E2F1$ gibi transkripsiyon faktörlerinin aşırı aktivitesine yanıt olarak sentezlenen ve $MDM2$ proteinini nükleolusta tutuklayarak $p53$ üzerindeki ubikuitin ligaz aktivitesini inhibe eden tümör baskılayıcı protein aşağıdakilerden hangisidir?

Hücre döngüsünün $G_1$ fazında, hücrenin dış uyaranlardan (büyüme faktörleri) bağımsız hale geldiği 'restriksiyon noktası' ($R$ noktası) geçişi, kanser biyokimyasında kritik bir kontrol basamağıdır. Bu geçişin gerçekleşmesi ve hücrenin $S$ fazına girmesinin geri dönüşümsüz hale gelmesi, aşağıdaki biyokimyasal olaylardan hangisinin doğrudan bir sonucudur?

Hücre yüzeyindeki ölüm reseptörlerine (Fas, $TNF-R1$) ligand bağlanmasıyla tetiklenen ekstrinsik apoptozis yolunda, kaspaz kaskadının başlatılabilmesi için prokaspaz-8 moleküllerinin aktif kaspaz-8'e dönüşmesi gerekir. Prokaspaz-8'in aktivasyonu için gerekli olan bu biyokimyasal mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Hücre döngüsü denetim noktalarında DNA bütünlüğünün korunması hayati önem taşır. Özellikle iyonize radyasyon gibi etkenlerle oluşan DNA çift zincir kırıklarını (DSB) doğrudan algılayan bir serin/treonin protein kinaz, p53 proteinini spesifik serin kalıntılarından fosforilleyerek onun $MDM2$ aracılı ubiquitinizasyonunu ve yıkımını engeller. Bu proteinin genetik mutasyonu; ataksi, telenjiektaziler, radyasyon hassasiyeti ve artmış lenfoma riski ile karakterize bir sendroma yol açar. Bu süreçte merkezi "sensör" rolü üstlenen protein aşağıdakilerden hangisidir?

Hücre döngüsü denetim noktalarında (checkpoints) görev alan bir regülatör protein, DNA hasarı varlığında $p53$ tarafından transkripsiyonel olarak indüklenir. Bu protein, $G_1/S$ ve $S$ fazı geçişlerinde kritik rol oynayan $Siklin-CDK$ komplekslerini (özellikle $Siklin E-CDK2$) inhibe etmesinin yanı sıra, DNA replikasyon çatalında DNA polimerazın "kayan kıskaç" ($sliding$ $clamp$) proteini olan PCNA ($Proliferating$ $Cell$ $Nuclear$ $Antigen$) ile doğrudan etkileşime girerek DNA elongasyonunu baskılar. Hem bir Cdk-inhibitörü (CKI) olarak görev yapan hem de PCNA üzerinden DNA replikasyonunu doğrudan durdurabilen bu protein aşağıdakilerden hangisidir?

Hücre döngüsünün denetlenmesinde görev alan $p27^{Kip1}$ ($CDKN1B$) proteini, özellikle G1/S geçişinde kritik bir inhibitördür. Kanser hücrelerinde $p27^{Kip1}$ seviyelerinin düşük olması sıklıkla genetik mutasyonlardan ziyade proteinin kontrolsüz yıkımıyla ilişkilidir. Bu proteinin biyokimyasal regülasyonu ve fonksiyonu ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Transforme edici büyüme faktörü-$\beta$ (TGF-$\beta$), hücre proliferasyonunu denetleyen ve özellikle epitelyal kökenli hücrelerde antitümöral etkinlik gösteren önemli bir sitokindir. TGF-$\beta$ sinyal iletimi; serin/treonin kinaz aktivitesine sahip reseptörlerin aktivasyonu ve ardından Smad proteinlerinin fosforilasyonu ile gerçekleşir. Çekirdeğe transloke olan Smad kompleksleri, hücre döngüsünü G1 fazında durduran spesifik genlerin transkripsiyonunu indükler.

Buna göre, TGF-$\beta$ sinyal yolağı aktive olduğunda ekspresyonu artan ve doğrudan Siklin Bağımlı Kinaz 4 ve 6 (CDK4/6) enzimlerini inhibe ederek hücreyi G1 fazında tutan protein aşağıdakilerden hangisidir?

$Ras$ proteinleri, hücre büyümesi ve proliferasyonunu düzenleyen sinyal iletim yolaklarında 'moleküler şalter' olarak görev yapan küçük $G$ proteinleridir. Bu proteinler, $GTP$ (guanozin trifosfat) bağlı formdayken aktif, $GDP$ (guanozin difosfat) bağlı formdayken ise inaktiftir. Özellikle pankreas, kolon ve akciğer kanserlerinde $Ras$ gen mutasyonlarına sıklıkla rastlanmaktadır. Buna göre, $Ras$ onkoproteinlerinin hücrenin kontrolsüz çoğalmasına yol açan temel biyokimyasal kusuru aşağıdakilerden hangisidir?