Vitamin D (Kalsiferoller) Alıştırma Soruları — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı — Sayfa 2

Soru 21Soru →

$65$ yaşında kronik böbrek yetmezliği tanısı ile takip edilen bir hastada, yapılan laboratuvar incelemelerinde plazma kalsiyum düzeyi düşük, paratiroid hormon (PTH) düzeyi ise anlamlı derecede yüksek saptanmıştır. Bu hastada aktif D vitamini ( $1,25(OH)_2D_3$ ) sentezinin yetersiz olmasının temel nedeni, aşağıdaki enzimlerden hangisinin aktivitesindeki azalmadır?

7

-dehidrokolesterol redüktaz

25

-hidroksilaz

1

-alfa-hidroksilaz

24

-hidroksilaz

7

-alfa-hidroksilaz

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: $1$ -alfa-hidroksilaz

Cevap

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda aktif D vitamini eksikliğinin temel nedeni, böbrek dokusundaki kayba bağlı olarak

1

-alfa-hidroksilaz enzim aktivitesinin azalmasıdır.

Kronik böbrek yetmezliğinde, sağlam böbrek parankiminin azalması nedeniyle kalsidiolü (

25(OH)D_3

) aktif kalsitriole (

1,25(OH)_2D_3

) dönüştüren

1

-alfa-hidroksilaz enziminin aktivitesi yetersiz kalır. Bu durum, kalsiyum emiliminin azalmasına ve sekonder hiperparatiroidizme yol açar.

Adım Adım Çözüm

1

Klinik tabloyu analiz edin.

Kronik böbrek yetmezliği (KBY), düşük kalsiyum ve yüksek PTH varlığı saptandı.

KBY'de böbrek parankim kaybı, D vitamini aktivasyonunu doğrudan etkiler.

2

D vitamini aktivasyon yolunu hatırlayın.

Karaciğerde

25

-hidroksilasyon, ardından böbrekte

1

-alfa-hidroksilasyon gerçekleşir.

Aktif form olan

1,25(OH)_2D_3

(kalsitriol) sentezi için böbrekteki son basamak kritiktir.

3

Böbrek yetmezliğinin enzim üzerindeki etkisini belirleyin.

1

-alfa-hidroksilaz (CYP27B1) aktivitesi azalır.

Böbrek dokusunun kaybı ve artan FGF23 düzeyleri bu enzimi inhibe ederek kalsitriol sentezini durdurur.

Anahtar Kavram

D vitamininin aktif formu olan

1,25(OH)_2D_3

sentezindeki son ve en önemli düzenleyici basamak, böbreklerdeki

1

-alfa-hidroksilasyon reaksiyonudur.

Tahmini Süre:50s

Soru 22Soru →

Diyetle alınan veya deride ultraviyole (UV) ışınları etkisiyle sentezlenen prekürsör molekülün, klinik laboratuvarlarda Vitamin D düzeyini (yeterliliğini) değerlendirmek amacıyla ölçülen temel dolaşım metabolitine dönüşümünü sağlayan enzim aşağıdakilerden hangisidir?

25

-hidroksilaz (

CYP2R1

)

1\alpha

-hidroksilaz (

CYP27B1

)

24

-hidroksilaz (

CYP24A1

)

7

-dehidrokolesterol redüktaz

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: $25$ -hidroksilaz ( $CYP2R1$ )

Cevap

Diyetle alınan veya deride sentezlenen Vitamin D'nin depo formuna (

25(OH)D

) dönüşümünü sağlayan enzim

25

-hidroksilaz (

CYP2R1

) enzimidir.

Klinik pratikte Vitamin D eksikliği veya yeterliliği ölçülürken bakılan metabolit kalsidioldür (

25(OH)D

). Bu metabolit, karaciğerde

25

-hidroksilaz (

CYP2R1

) enzimi aracılığıyla sentezlenir. Yarı ömrünün yaklaşık 2-3 hafta olması nedeniyle Vitamin D depolarını en iyi yansıtan parametredir.

Adım Adım Çözüm

1

Vitamin D'nin vücuttaki temel depo formunun belirlenmesi.

Vitamin D'nin yarı ömrü en uzun olan ve klinik ölçümlerde kullanılan ana dolaşım formu kalsidioldür (

25(OH)D

).

Bu metabolit, Vitamin D durumunu değerlendirmek için en güvenilir göstergedir.

2

Bu metabolitin sentezlendiği organın ve enzimin belirlenmesi.

Kalsidiol sentezi karaciğerde gerçekleşir ve bu basamağı

25

-hidroksilaz katalizler.

D3 vitamininin ilk aktivasyon basamağı karaciğerdeki 25. karbonun hidroksilasyonudur.

Anahtar Kavram

Vitamin D'nin karaciğerdeki ilk aktivasyon basamağı ve klinik ölçüm parametresi olan kalsidiol sentezi.

İpuçları

1

Hangi Vitamin D metabolitinin hastanelerde rutin kan tahlillerinde 'Vitamin D düzeyi' olarak ölçüldüğünü hatırlayın.

2

Ölçülen bu form kalsidioldür (

25(OH)D

). Bu molekülün sentezi aktivasyon yolunun ilk basamağıdır.

3

İlk hidroksilasyon basamağı karaciğerde gerçekleşir ve pozisyon ismine göre adlandırılan enzim tarafından katalizlenir.

Daha Fazla Pratik

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hangi aktivasyon basamağının bozulacağını ve bunun kalsiyum dengesi üzerindeki etkilerini inceleyebilirsiniz.

Tahmini Süre:50s

Soru 23Soru →

Vücutta kalsiyum homeostazının sürdürülmesinde kritik rol oynayan paratiroid hormon ( $PTH$ ), serum kalsiyum düzeyindeki düşüşü algılayarak böbreklerde aktif Vitamin D sentezini uyarır. Buna göre $PTH$ , aşağıdaki metabolik dönüşümlerden hangisini gerçekleştiren enzimin aktivitesini doğrudan artırarak plazma kalsiyum düzeyini yükseltmeye çalışır?

7

-dehidrokolesterolün ciltte kolekalsiferol (

D_3

) formuna dönüşümü

Kolekalsiferolün karaciğerde

25

-hidroksikolekalsiferol (

25(OH)D_3

) formuna hidroksilasyonu

25

-hidroksikolekalsiferolün böbrekte

1,25

-dihidroksikolekalsiferol (

1,25(OH)_2D_3

) formuna hidroksilasyonu

25

-hidroksikolekalsiferolün

24,25

-dihidroksikolekalsiferol formuna dönüşerek inaktivasyonu

7

-dehidrokolesterolün bağırsak lümeninden şilomikronlar içerisinde absorbsiyonu

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: $25$ -hidroksikolekalsiferolün böbrekte $1,25$ -dihidroksikolekalsiferol ( $1,25(OH)_2D_3$ ) formuna hidroksilasyonu

Cevap

25

-hidroksikolekalsiferolün böbrekte

1,25

-dihidroksikolekalsiferol (

1,25(OH)_2D_3

) formuna hidroksilasyonu

Vitamin D aktivasyon sürecinde, karaciğerden gelen

25(OH)D_3

(kalsidiol) molekülü, böbrek proksimal tübül hücrelerinde

1\alpha

-hidroksilaz enzimi tarafından en aktif form olan

1,25(OH)_2D_3

(kalsitriol) molekülüne dönüştürülür. Paratiroid hormon (

PTH

), bu enzimi doğrudan uyararak aktif vitamin sentezini ve dolayısıyla bağırsaklardan kalsiyum emilimini artırır.

Adım Adım Çözüm

1

Vitamin D aktivasyon yolunu analiz et

D vitamini sırasıyla cilt (sentez), karaciğer (

25

-hidroksilasyon) ve böbrek (

1\alpha

-hidroksilasyon) aşamalarından geçer.

Regülasyonun hangi basamakta gerçekleştiğini belirlemek için metabolik akışı bilmek gerekir.

2

PTH

etkisini belirle

PTH

, böbrek proksimal tübüllerindeki

1\alpha

-hidroksilaz enzimini uyarır.

Düşük kalsiyum sinyali

PTH

aracılığıyla en güçlü aktif vitamin üretim basamağına iletilir.

3

Yan ürün ve inaktivasyon yollarını dışla

24

-hidroksilaz aktivitesi azalırken

1\alpha

-hidroksilaz aktivitesi artar.

Vücudun kalsiyum ihtiyacı varken inaktivasyon yolu (

24,25-(OH)_2D_3

) baskılanmalıdır.

Anahtar Kavram

Vitamin D aktivasyonundaki hız kısıtlayıcı ve en sıkı düzenlenen basamak, böbrekteki

1\alpha

-hidroksilasyon aşamasıdır.

İpuçları

1

Vitamin D aktivasyonu deri, karaciğer ve böbrek olmak üzere üç ana organda gerçekleşir.

2

Hormonal düzenlemenin (PTH gibi) en güçlü olduğu yer aktivasyonun son basamağı olan böbrek hücreleridir.

3

Aktif formu oluşturmak için gereken enzim

1\alpha

-hidroksilazdır.

Daha Fazla Pratik

FGF23 ve yüksek fosfat düzeylerinin aynı enzim üzerindeki inhibitör etkilerini inceleyiniz.

Tahmini Süre:50s

Soru 24Soru →

Yaygın kemik ağrısı ve proksimal kas güçsüzlüğü şikayetleriyle başvuran $42$ yaşındaki bir kadın hastanın laboratuvar incelemelerinde; serum kalsiyum düzeyi normalin alt sınırında ( $8.4$ $mg/dL$ ), serum fosfor düzeyi düşük ( $1.8$ $mg/dL$ ), alkalen fosfataz ( $ALP$ ) düzeyi yüksek ve paratiroid hormon ( $PTH$ ) düzeyi yüksek saptanmıştır. Hastanın serum $25-hidroksikolekalsiferol$ ( $25-OH-D_3$ ) düzeyi normal sınırlarda bulunmasına rağmen, aktif D vitamini ( $1,25-dihidroksikolekalsiferol$ ) düzeyi beklenmedik şekilde düşük saptanmıştır.

Bu klinik ve laboratuvar bulgularına göre, hastada aktif D vitamini sentezinin baskılanmasından sorumlu olan temel mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Artmış fibroblast büyüme faktörü

23

(

FGF23

) düzeyinin renal proksimal tübüllerde

1-\alpha-hidroksilaz

enzimini inhibe etmesi

Düşük serum fosfor düzeyinin renal tübüllerde

1-\alpha-hidroksilaz

gen ekspresyonunu doğrudan baskılaması

Karaciğerde sentezlenen

25-hidroksilaz

enziminin kalsiyum düşüklüğüne bağlı negatif feedback ile inhibe edilmesi

Yüksek

PTH

düzeyinin renal tübüllerde

CYP27B1

enzim aktivitesini kompetitif olarak engellemesi

Ciltte ultraviyole ışın etkisiyle

7-dehidrokolesterol

’den kolekalsiferol sentezinin yetersiz kalması

Cevabı ve açıklamayı göster

Cevap: Artmış fibroblast büyüme faktörü $23$ ( $FGF23$ ) düzeyinin renal proksimal tübüllerde $1-\alpha-hidroksilaz$ enzimini inhibe etmesi

Cevap

Artmış fibroblast büyüme faktörü

23

(

FGF23

) düzeyinin renal proksimal tübüllerde

1-\alpha-hidroksilaz

enzimini inhibe etmesi

Hastada saptanan düşük fosfor ve yüksek PTH düzeyleri normal şartlarda böbrekteki 1-alfa-hidroksilaz enzimini uyararak aktif D vitamini düzeyini artırmalıdır. Ancak laboratuvar verilerinde aktif D vitamininin beklenmedik şekilde düşük olması, bu uyarıcıları baskılayan bir mekanizmanın varlığını gösterir. Bu durum, özellikle tümör ilişkili osteomalazi gibi tablolarda görülen aşırı FGF23 salınımı ile açıklanır. FGF23, CYP27B1 (1-alfa-hidroksilaz) enzimini inhibe ederek hipofosfatemik durumlarda aktif D vitamini sentezini baskılar.

Adım Adım Çözüm

1

Laboratuvar verilerini analiz et.

Hipofosfatemi, yüksek ALP ve proksimal kas güçsüzlüğü osteomalazi tablosunu düşündürür.

25-OH-D_3

normal iken

1,25-(OH)_2D_3

düşüklüğü bir aktivasyon kusuruna işaret eder.

D vitamini depoları (25-OH) yeterli olmasına rağmen aktif forma dönüşümün (1,25-OH) engellendiği saptanmalıdır.

2

Regülatörlerin etkisini değerlendir.

Düşük fosfat ve yüksek PTH normalde

1-\alpha-hidroksilaz

enzimini stimüle etmelidir. Bu uyaranlara rağmen aktif D vitamininin düşük olması, baskın bir inhibitörün varlığını kanıtlar.

Fizyolojik uyaranlara rağmen enzim aktivitesinin düşük kalması, FGF23 gibi güçlü bir inhibitörün etkisini gösterir.

3

FGF23 mekanizmasını doğrula.

FGF23, böbrekten fosfat atılımını artırırken (fosfatüri), eş zamanlı olarak

1-\alpha-hidroksilaz

’ı inhibe eder.

Onkojenik osteomalazi veya X'e bağlı hipofosfatemik raşitizm gibi tablolarda temel mekanizma budur.

Anahtar Kavram

Böbrekte aktif D vitamini sentezini (1-alfa-hidroksilasyon) PTH ve düşük fosfor uyarırken; FGF23, yüksek kalsiyum ve aktif D vitamininin kendisi (negatif feedback) inhibe eder.

Vitamin D (Kalsiferoller)

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

İpuçları

Daha Fazla Pratik

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar

İpuçları

Daha Fazla Pratik

Cevap

Adım Adım Çözüm

Anahtar Kavram

Sık Yapılan Hatalar