Metilksantinler ve PDE İnhibitörleri

$48$ yaşındaki bronşiyal astım hastası, uzun süredir günde $600$ mg oral teofilin kullanmaktadır. Günde $1.5$ paket sigara içen hasta, sigarayı tamamen bırakmaya karar verdiği hafta, eşlik eden bir enfeksiyon için siprofloksasin reçete edilir. Tedavinin $3$. gününde hastada şiddetli taşikardi ve jeneralize tonik-klonik nöbet tablosu gelişiyor.

Buna göre, hastada teofilin toksisitesine bağlı nöbet gelişimine zemin hazırlayan temel farmakokinetik süreç ve nöbetten sorumlu hücresel mekanizma eşleşmesi aşağıdakilerin hangisinde doğru verilmiştir?

Uzun süredir kronik obstrüktif akciğer hastalığı ($KOAH$) tanısıyla oral teofilin ($200$ mg, $2 \times 1$) kullanan ve günde $1$ paket sigara içen $62$ yaşındaki erkek hasta, sigarayı bırakmaya karar vermiş ve aynı hafta içinde gelişen üriner enfeksiyon nedeniyle siprofloksasin tedavisine başlamıştır. Tedavisinin $4$. gününde şiddetli bulantı, çarpıntı ve jeneralize tonik-klonik nöbet geçiren hastanın bakılan teofilin serum düzeyi $42 \mu g/mL$ ($terapötik \ aralık: 10-20 \mu g/mL$) saptanmıştır. Bu hastadaki klinik tablo ve ilaç etkileşimleri ile ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

$65$ yaşında, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nedeniyle uzun süredir oral teofilin tedavisi alan erkek hasta; son üç gündür şiddetli bulantı, kusma ve çarpıntı şikayetleriyle başvuruyor. Hastanın bir hafta önce tedavi planına siprofloksasin (antibiyotik), omeprazol (proton pompa inhibitörü) ve parasetamol (analjezik) eklendiği öğreniliyor. Laboratuvar incelemesinde serum teofilin düzeyi $28\text{ \mu g/mL}$ (Terapötik aralık: $10-20\text{ \mu g/mL}$) olarak saptanıyor. Acil servisteki takibi sırasında hastada jeneralize tonik-klonik nöbet gözleniyor.

Bu hastada teofilin düzeyinin yükselmesine ve toksisite tablosuna neden olan temel farmakolojik mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Kronik astım tanısıyla oral teofilin tedavisi alan $62$ yaşındaki bir hastada, tedaviye başka bir ajanın eklenmesi sonucu ilacın plazma düzeyi $30 \mu g/mL$ (terapötik aralık: $10-20 \mu g/mL$) seviyesine çıkmıştır. Hastada gelişen şiddetli uykusuzluk, taşikardi ve jeneralize tonik-klonik nöbetlerden sorumlu olan temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

Dar terapötik indeksi nedeniyle plazma konsantrasyonu takibi gerektiren teofilin, karaciğerde başlıca $CYP1A2$ izoenzimi aracılığıyla metabolize edilir. Bu enzimi inhibe ederek teofilin klerensini azaltan ve hastada nöbet ya da kardiyak aritmi gibi ciddi toksisite belirtilerine yol açabilen ajan aşağıdakilerden hangisidir?

İnhale kortikosteroid tedavisine direnç gelişmiş şiddetli astım ve KOAH hastalarında, hücresel antiinflamatuvar yanıtı geri kazandırmak ve kortikosteroid duyarlılığını artırmak amacıyla tedaviye düşük dozlarda teofilin eklenebilmektedir. Teofilinin, serum seviyesinin $5-10$ mg/L olduğu ve doğrudan bronkodilatör etki göstermediği bu düşük doz aralığında, steroid direncini kırmasına aracılık eden asıl moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

$45$ yaşında, günde yaklaşık $30$ adet sigara içen ve kronik astım semptomlarını kontrol altında tutmak için oral teofilin kullanan bir hasta, sigarayı tamamen bırakmaya karar vermiştir. Sigarayı bıraktıktan $10$ gün sonra hastada şiddetli huzursuzluk, tremor, bulantı ve çarpıntı şikayetleri gelişmiştir. Bu klinik durumun gelişiminden sorumlu olan temel farmakokinetik değişim aşağıdakilerden hangisidir?

Günde $40$ adet sigara içen ve ağır $KOAH$ tanısı nedeniyle inhale kortikosteroid ($IKS$) / uzun etkili $beta-2$ agonist ($LABA$) kombinasyonu kullanmasına rağmen semptomları kontrol altına alınamayan $60$ yaşındaki erkek hastanın tedavisine düşük doz oral teofilin ($200$ mg/gün) eklenmiştir. Tedavi sonrası hastanın $IKS$ yanıtında belirgin düzelme saptanmıştır. Bir ay sonra sigarayı bırakan ve aynı dönemde üriner enfeksiyon nedeniyle siprofloksasin tedavisine başlanan hastada; şiddetli bulantı, dirençli taşikardi ve jeneralize tonik-klonik nöbet tablosu gelişmiştir.

Bu vakadaki farmakolojik süreçlerle ilgili aşağıdaki ifadelerden hangisi doğrudur?

Bronşiyal astım nedeniyle oral teofilin kullanan ve kronik sigara içicisi olan $45$ yaşındaki bir hasta, solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle reçete edilen siprofloksasin kullanımının üçüncü gününde jeneralize tonik-klonik nöbet geçirerek acil servise getiriliyor. Bu hastada siprofloksasin kullanımı sonrası nöbet gelişimine zemin hazırlayan temel farmakokinetik değişiklik ve teofilinin nöbetten sorumlu hücresel mekanizması aşağıdakilerin hangisinde birlikte verilmiştir?