Examkin

Soru

Zorluk: ZorMetilksantinler ve PDE İnhibitörleri

İnhale kortikosteroid tedavisine direnç gelişmiş şiddetli astım ve KOAH hastalarında, hücresel antiinflamatuvar yanıtı geri kazandırmak ve kortikosteroid duyarlılığını artırmak amacıyla tedaviye düşük dozlarda teofilin eklenebilmektedir. Teofilinin, serum seviyesinin 5−105-10 mg/L olduğu ve doğrudan bronkodilatör etki göstermediği bu düşük doz aralığında, steroid direncini kırmasına aracılık eden asıl moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. Çekirdekte histon deasetilaz (HDAC2HDAC2) enzim aktivitesinin artırılmasıCevap
  2. B
    Fosfodiesteraz tip 4 (PDE4PDE4) enziminin selektif olarak inhibe edilmesi
  3. C
    Adenozin A2BA_{2B} reseptörlerinin kompetitif olarak antagonize edilmesi
  4. D
    Sitozolik fosfolipaz A2A_2 (PLA2PLA_2) enziminin doğrudan inaktivasyonu
  5. E
    Hücre içi siklik AMP (cAMPcAMP) düzeyinin reseptör bağımsız yollarla azaltılması

Cevap

Doğru yanıt, çekirdekte histon deasetilaz (HDAC2HDAC2) enzim aktivitesinin artırıldığını ifade eden seçenektir.
Astım ve KOAH gibi kronik havayolu hastalıklarında oluşan oksidatif stres, histon deasetilaz 2 (HDAC2HDAC2) enzimini inhibe eder. Kortikosteroidler, inflamatuvar genlerin transkripsiyonunu durdurmak için hücre çekirdeğinde HDAC2HDAC2'ye ihtiyaç duyarlar. HDAC2HDAC2 eksikliğinde kortikosteroid direnci gelişir. Teofilin, terapötik düzeyin altındaki düşük konsantrasyonlarında (5−105-10 mg/L) spesifik olarak HDAC2HDAC2 aktivitesini geri kazandırarak hücreleri tekrar kortikosteroidlere duyarlı hale getirir.

Adım Adım Çözüm

1
Düşük doz teofilin kullanımının klinik amacını tanımla.
Düşük dozlarda (5−105-10 mg/L) teofilin bronkodilatasyon yapmaz, asıl amacı şiddetli astım ve KOAH'ta gelişen kortikosteroid direncini kırmaktır.
Teofilinin plazma konsantrasyonuna göre etki mekanizması değişir.
2
Kortikosteroid direncinin patofizyolojisini değerlendir.
Oksidatif stres ve ağır inflamasyon, hücre çekirdeğindeki HDAC2HDAC2 (Histon deasetilaz 2) enzim aktivitesini azaltır. Kortikosteroidlerin inflamatuvar genleri susturabilmesi için bu enzime ihtiyacı vardır.
Direncin hücresel temelini bilmek hedeflenen etkiyi bulmayı sağlar.
3
Teofilinin bu patolojiye olan hücresel etkisini belirle.
Teofilin, spesifik olarak HDAC2HDAC2 aktivitesini uyarır ve eski haline getirir. Böylece kortikosteroidler yeniden reseptörlerine bağlanıp inflamatuvar genleri deasetile ederek susturabilir.
Moleküler mekanizmayı klinik sonuçla eşleştirmek içindir.

Anahtar Kavram

Teofilinin düşük plazma konsantrasyonlarında gösterdiği antiinflamatuvar ve kortikosteroide duyarlılaştırıcı etki, Histon Deasetilaz 2 (HDAC2HDAC2) aktivasyonu üzerinden gerçekleşir.

İpuçları

1
Soruda bahsedilen etki bronkodilatasyon değil, genetik düzeyde inflamasyonu baskılayan kortikosteroidlere yardım etmektir.
2
Kortikosteroidlerin etki gösterebilmesi için DNA çevresindeki histon proteinlerinden asetil gruplarını koparan bir enzime ihtiyaçları vardır.
3
Oksidatif stresle azalan ve teofilin ile aktive edilerek steroid direncini kıran enzim Histon Deasetilazdır.

Daha Fazla Pratik

Seçici bir PDE4 inhibitörü olan ve şiddetli KOAH'ta alevlenmeleri azaltmak için oral yolla kullanılan roflumilastın yan etki profilini (kilo kaybı, psikiyatrik semptomlar) gözden geçirin.

Alternatif Yöntem

Teofilinin doz-yanıt ilişkisini hatırlayarak çözebilirsiniz: Düşük doz (<10<10 mg/L) = antiinflamatuvar (HDAC2HDAC2 aktivasyonu), Yüksek doz (10−2010-20 mg/L) = bronkodilatasyon (PDE inhibisyonu ve Adenozin antagonizması), Toksik doz (>20>20 mg/L) = aritmi ve konvülsiyon.
Tahmini Süre:1m 15s
Bu soruyu puanla

Konular

Metilksantinler ve PDE İnhibitörleri

Bu konudan daha fazla soru