Osteogenezis imperfekta (OI) fenotipine sahip bir hastadan alınan deri fibroblastları kült… — TUS - Tıpta Uzmanlık Sınavı

Osteogenezis imperfekta (OI) fenotipine sahip bir hastadan alınan deri fibroblastları kültüre edilmektedir. Kollajen biyosentezi analiz edildiğinde; tip I kollajen $\alpha 1(I)$ zincirindeki $Pro-986$ kalıntısının hidroksilasyon oranının anlamlı derecede düşük olduğu, ancak genel 4-hidroksiprolin miktarının ve helikal katlanma hızının korunmuş olduğu saptanıyor. Biyokimyasal analizlerde, kollajen sentezinin yavaşlamasına bağlı olarak granüllü endoplazmik retikulumda (GER) sentezlenen polipeptid zincirlerinde aşırı modifikasyon ( $overmodification$ ) izleniyor. Bu klinik ve biyokimyasal bulgular ışığında, defektin aşağıdaki mekanizmalardan hangisiyle ilişkili olduğu söylenebilir?

Granüllü endoplazmik retikulumda $P3H1/CRTAP/CypB$ kompleksinin fonksiyon kaybıAnswer
B
Sitozolde yerleşen prolin 4-hidroksilaz enziminin $Fe^{2+}$ ve $C$ vitamini bağımlı aktivitesinin azalması
C
Hücre dışı matriste lizil oksidaz enziminin bakır kofaktörü eksikliği nedeniyle inaktive olması
D
Golgi aygıtında lizil kalıntılarının $O$ -glikozilasyonunda görevli galaktoziltransferaz eksikliği
E
Hücre dışı matriste tip I prokolajenin amino-terminal propeptidazlar tarafından kesilememesi

Answer

Granüllü endoplazmik retikulumda

P3H1/CRTAP/CypB

kompleksinin fonksiyon kaybı

Doğru yanıt, granüllü endoplazmik retikulumda

P3H1/CRTAP/CypB

kompleksinin fonksiyon kaybıdır. Bu protein kompleksi, kollajen

\alpha 1(I)

zincirindeki

Pro-986

kalıntısının 3-hidroksilasyonundan sorumludur. Bu işlemin eksikliği, kollajen katlanma hızını etkileyerek zincirlerin şaperonlar tarafından tanınmasını bozar ve sarmal oluşumu tamamlanana kadar diğer enzimlerin (4-hidroksilaz ve lizil hidroksilaz) polipeptid zincirlerine daha fazla modifikasyon yapmasına (

overmodification

) yol açar. Bu mekanizma, otozomal resesif Osteogenezis Imperfekta (OI) tiplerinin temelini oluşturur.

Step-by-Step Solution

Spesifik modifikasyon yerini ve türünü belirle.

\alpha 1(I)

zinciri

Pro-986

kalıntısının modifikasyonu, kollajene özgü bir 3-hidroksilasyon işlemidir.

Kollajen sentezinde prolinlerin büyük kısmı 4. pozisyondan hidroksillenirken, 3-hidroksilasyon sadece belirli bölgelerde (

Pro-986

gibi) gerçekleşir.

İlgili enzimatik kompleksi hatırla.

3-hidroksilasyon, granüllü endoplazmik retikulumda (GER) bulunan

P3H1

(prolil 3-hidroksilaz 1),

CRTAP

(cartilage-associated protein) ve

CypB

(siklofilin B) kompleksi tarafından gerçekleştirilir.

Bu kompleks aynı zamanda bir şaperon gibi davranarak kollajenin katlanmasını düzenler.

Klinik tablo (OI) ve kalıtım ilişkisini kur.

Klasik dominant OI tiplerinin aksine, bu kompleksin mutasyonları otozomal resesif geçişli, şiddetli OI tablolarına (Tip VII ve VIII) neden olur.

Sorudaki 'overmodification' (aşırı modifikasyon) bulgusu, şaperon kompleksinin eksikliğinde heliks oluşumunun yavaşlaması ve 4-hidroksilaz ile lizil hidroksilazın zincire daha uzun süre etki etmesi sonucu oluşur.

Key Concept

Kollajen sentezinde granüllü endoplazmik retikulumda gerçekleşen 3-hidroksilasyon modifikasyonu ve resesif Osteogenezis Imperfekta mekanizması.

Question

Answer

Step-by-Step Solution

Key Concept

Common Mistakes

Topics

More questions from this topic