İnhale ipratropyum bromür uygulanan hastaların çok küçük bir kısmında, ilacın uygulanmasını takiben beklenmedik bir şekilde bronkospazmın şiddetlendiği (paradoksal bronkokonstriksiyon) klinik olarak gözlemlenebilmektedir. İlacın formülasyonunda bulunan koruyucu veya itici gazlara bağlı gelişen hiperreaktivite reaksiyonları dışlandığında, ipratropyumun farmakodinamik özelliklerinden kaynaklanan bu paradoksal etkinin reseptör düzeyindeki temel mekanizması aşağıdakilerden hangisi ile en iyi açıklanır?
- Presinaptik M2 otoreseptörlerin bloke edilmesi sonucu, sinaptik aralığa asetilkolin salınımının artmasıCevap
- BBronş düz kasında yer alan ve bronkodilatasyona aracılık eden M2 reseptörlerinin antagonize edilmesi
- Cİpratropyumun M3 reseptörlerine non-kompetitif (geri dönüşümsüz) olarak bağlanıp, bazal hava yolu tonusunu kalıcı olarak bozması
- Dİlacın yüksek dozlarda kana karışarak asetilkolinesteraz enzimini inhibe etmesi ve sistemik kolinerjik kriz başlatması
- Eİlacın kısa etki süresine sahip olması nedeniyle reseptörden aniden ayrılmasıyla, refleks beta-2 adrenerjik reseptör down-regülasyonu gelişmesi
Cevap
Presinaptik M2 otoreseptörlerin bloke edilmesi sonucu, sinaptik aralığa asetilkolin salınımının artması
İpratropyum bromür, kısa etkili ve non-selektif bir muskarinik antagonisttir. Hava yollarında postsinaptik M3 reseptörlerini bloke ederek bronkodilatasyon sağlar. Ancak aynı zamanda parasempatik sinir uçlarındaki presinaptik M2 otoreseptörlerini de bloke eder. M2 otoreseptörlerinin normal fizyolojik görevi, sinaptik aralığa salınan asetilkolin miktarını negatif geri bildirim mekanizması ile sınırlandırmaktır. Bu reseptörlerin ipratropyum tarafından bloke edilmesi, sinir ucundan sinaptik aralığa kontrolsüz ve aşırı asetilkolin salınımına yol açar. Eğer salınan bu aşırı asetilkolin, postsinaptik M3 reseptörleri düzeyindeki yarışmalı (kompetitif) blokajı aşmayı başarırsa, hastada paradoksal olarak bronkokonstriksiyon (bronkospazm) gelişebilir. Uzun etkili antimuskariniklerden (LAMA) tiotropyum ise, M2 reseptörlerinden çok hızlı ayrılıp M3 reseptörlerinde uzun süre kaldığı için (kinetik selektivite) bu yan etkiyi daha az gösterir.
Adım Adım Çözüm
Anahtar Kavram
İpratropyumun non-selektif muskarinik antagonizmasına bağlı presinaptik M2 otoreseptör blokajı ve artmış asetilkolin salınımı
İpuçları
1
İpratropyumun solunum yollarındaki sadece bir muskarinik alt tipi değil, birden fazla alt tipi etkilediğini hatırlayın.
2
Presinaptik sinir uçlarında bulunan ve nörotransmitter salınımını durduran otoreseptörlerin hangi tip muskarinik reseptör olduğunu düşünün.
3
Negatif geri bildirimden sorumlu presinaptik M2 reseptörleri bloke edilirse, sinaptik aralıktaki asetilkolin miktarı dramatik şekilde artarak ilacın kendi etkisini yenebilir.
Daha Fazla Pratik
Tiotropyumun neden ipratropyuma kıyasla daha az paradoksal bronkospazm riski taşıdığını kinetik selektivite (M2'den hızlı, M3'ten yavaş ayrılma) kavramı üzerinden tekrar gözden geçirin.
Tahmini Süre:1m 30s