Examkin

Soru

Zorluk: Çok zorGram Pozitif Bakteriyel Enfeksiyonlar

6262 yaşında kronik böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz programında olan erkek hasta, kateter ilişkili sepsis tablosuyla yatırılıyor. Kan kültürlerinde metisiline dirençli *Staphylococcus aureus* (MRSA) üremesi üzerine vankomisin (2×1g2 \times 1 g) tedavisi başlanıyor. Tedavinin 1414. gününde hastanın kan kültürlerinde üreme devam ediyor; vankomisin MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) değeri 2μg/mL2 \mu g/mL olarak saptanıyor. Bunun üzerine tedavi daptomisin (10mg/kg/gu¨n10 mg/kg/gün) olarak değiştiriliyor. Daptomisin tedavisinin 77. gününde alınan kan kültürlerinde MRSA üremesi devam ederken, daptomisin MİK değerinin 0.5μg/mL0.5 \mu g/mL'den 4μg/mL4 \mu g/mL'ye yükseldiği görülüyor. Bu hastada daptomisin direnci gelişiminden sorumlu temel moleküler mekanizma aşağıdakilerden hangisidir?

  1. *mprF* gen mutasyonu sonucu membran yüzeyinde pozitif yüklü lizil-fosfatidilgliserol artışı ve ilacın elektrostatik olarak itilmesiCevap
  2. B
    *vanA* gen kümesi aracılığıyla peptidoglikan prekürsörlerindeki terminal D-Ala-D-Ala yapısının D-Ala-D-Lac'a dönüşmesi
  3. C
    *cfr* geni aracılığıyla 23S23S rRNA alt biriminin metillenmesi sonucu hedef bölgesinin modifikasyonu
  4. D
    *mecA* geni tarafından kodlanan ve glikopeptidlere düşük afinite gösteren PBP2a sentezi
  5. E
    Hücre duvarının aşırı incelmesi sonucu daptomisinin sitoplazmik membrana ulaşmadan hücre dışına sızması

Cevap

Daptomisin direnci, mprF gen mutasyonu sonucu hücre membranının pozitif yükünün artması ve kalsiyum-daptomisin kompleksinin itilmesiyle gerçekleşir.
Daptomisin, bakteriyel sitoplazmik membrana kalsiyum bağımlı bir şekilde bağlanarak oligomerize olur ve kanal oluşturarak membran depolarizasyonuna yol açar. *Staphylococcus aureus*'ta daptomisin direnci (veya duyarlılık azalması) temel olarak *mprF* (multiple peptide resistance factor) genindeki mutasyonlarla ilişkilidir. Bu mutasyonlar, negatif yüklü bir fosfolipid olan fosfatidilgliserolün, pozitif yüklü lizin ile modifiye edilerek lizil-fosfatidilgliserol (L-PG) sentezlenmesini artırır. Membran dış yüzeyinde pozitif yüklü L-PG birikmesi, pozitif yüklü kalsiyum-daptomisin kompleksinin elektrostatik olarak itilmesine neden olur. Ayrıca hücre duvarı kalınlaşması da daptomisinin membran hedefine ulaşmasını zorlaştırarak sürece katkıda bulunur.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik seyri analiz et
Hastada vankomisin tedavisine yanıt alınamamış ve vankomisin MİK değeri sınırda (2μg/mL2 \mu g/mL) saptanmıştır.
Vankomisin MİK değerindeki artış (creeping MIC), daptomisin duyarsızlığı ile ilişkili bir fenotiptir.
2
Daptomisin başarısızlığını değerlendir
Daptomisin tedavisi altında MİK değerinin 0.50.5'ten 4μg/mL4 \mu g/mL'ye çıkması direnç gelişimini kanıtlar.
Daptomisin kalsiyum bağımlı olarak membran depolarizasyonu yapar.
3
Moleküler mekanizmayı tanımla
*mprF* mutasyonu ve lizil-fosfatidilgliserol artışı saptanır.
Pozitif yüklü lizin eklenmesi, pozitif yüklü daptomisin-kalsiyum kompleksini elektrostatik olarak iter (repulsiyon).

Anahtar Kavram

S. aureus'ta daptomisin direnci (mprF mutasyonu ve elektrostatik repulsiyon)
Tahmini Süre:3m 0s
Bu soruyu puanla

Konular

Gram Pozitif Bakteriyel Enfeksiyonlar

Bu konudan daha fazla soru