Soru

Zorluk: Çok zorİnflamatuar Bağırsak Hastalıkları

2929 yaşında kadın hasta, son 22 aydır devam eden kanlı ishal ve mukuslu dışkılama şikayetleriyle başvuruyor. Yapılan kolonoskopisinde rektumdan başlayıp transvers kolona kadar devamlılık gösteren mukoza ödemi, vasküler patern kaybı ve frajilite saptanarak "ülseratif kolit" tanısı konuluyor. Remisyon sağlanan hastanın idame tedavisinde azatioprin (2.52.5 mg/kg/gu¨nmg/kg/gün) başlanıyor. Tedavinin 33. haftasında hastada derin nötropeni (MutlakMutlak No¨trofilNötrofil SayısıSayısı: 450/mm3450/mm^3) ve yaygın alopesi gelişiyor. Tedavi öncesi bakılan tiyopürin metiltransferaz (TPMTTPMT) genotipi ve enzim aktivitesinin normal olduğu bilindiğine göre, bu hasta ve klinik durumu ile ilgili aşağıdakilerden hangisi doğrudur?

  1. Gelişen nötropeni ve alopesiden sorumlu olması en muhtemel genetik faktör NUDT15NUDT15 (NudixNudix hydrolasehydrolase 1515) varyantıdır.Cevap
  2. B
    Sigara kullanımı bu hastada hastalık aktivitesini ve atak sıklığını artıran en önemli çevresel faktördür.
  3. C
    Biyopside mukoza ve submukoza ile sınırlı inflamasyon yerine transmural tutulum saptanması tanıyı destekler.
  4. D
    Eşlik eden sakroiliit varlığında, sakroiliit aktivitesinin bağırsak hastalığının tedavisi ile paralel seyretmesi beklenir.
  5. E
    Tedavi öncesi TPMTTPMT enzim aktivitesinin normal olması, tiyopürine bağlı hematolojik toksisite riskini tamamen ekarte eder.

Cevap

Gelişen nötropeni ve alopesiden sorumlu olması en muhtemel genetik faktör NUDT15 varyantıdır.
Tiyopürin (azatioprin/6-merkaptopürin) tedavisinde TPMT enzim aktivitesi normal olsa bile, NUDT15 varyantı olan hastalarda tedavinin erken evrelerinde (ilk birkaç ay) derin nötropeni ve yaygın alopesi (saç dökülmesi) gelişebilir. NUDT15, sitotoksik olan 6-thioguanine triphosphate'ı inaktif hale getiren bir enzimdir.

Adım Adım Çözüm

1
Klinik ve endoskopik bulguları değerlendir
Rektumdan başlayan devamlı tutulum ve mukoza frajilitesi Ülseratif Kolit tanısını koydurur.
Hastalığın başlangıç yeri ve yayılım paternini belirlemek ayırıcı tanı için kritiktir.
2
Tedavi yan etkisini ve biyokimyasal verileri analiz et
Azatioprin kullanımı sonrası gelişen erken dönem nötropeni ve alopesi, TPMT düzeyi normal olmasına rağmen ciddi bir genetik defekti işaret eder.
İlaç metabolizmasındaki alternatif yolların değerlendirilmesi gerekir.
3
Genetik belirteçleri ilişkilendir
NUDT15 varyantları, aktif tiyopürin metabolitlerini (TGTP) inaktife edemeyerek DNA'ya aşırı tiyoguanin katılımına ve hücre ölümüne (toksisiteye) yol açar.
TPMT dışındaki en önemli toksisite belirteci NUDT15'tir.

Anahtar Kavram

İBH'da Tiyopürin Toksisitesi ve NUDT15 Polimorfizmi
Bu soruyu puanla